Fase 1 sikkerhedsundersøgelse af Z100 i sunde frivillige

Et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, parallelgruppe, dosiseskaleringsstudie i raske forsøgspersoner for at evaluere sikkerheden af ​​intravenøst ​​Z100 medicinsk billeddannende kontrastmateriale.

Udvikling af et nyt intravenøst ​​klinisk CT-kontrastmiddel ville give diagnostisk værdi for CT, især for patienter, der ikke er i stand til at tolerere eksisterende midler. Den nuværende undersøgelse vil være den første-i-menneskelige test af et nyt Z100-kontrastmateriale med fremragende signal og sikkerhed i prækliniske tests.

Understøttende prækliniske sikkerhedsdata

Z100 har været genstand for omfattende in vivo- og sikkerhedsforskning. Vi viste, at Z100 renal elimination og lav retention i andre organer er sammenlignelige med nuværende CT-kontrastmidler. Z100 tolereres godt, idet den er blevet administreret til rotter ved 3000 mg/kg og gentagne gange til kaniner og grise ved 400 - 540 mg/kg. Z100 viste minimal, forbigående stigning i kun én urinnyre-stressmarkør (neutrofil gelatinase-associeret lipocalin, NGAL) efter 1500 mg/kg IV-injektion hos rotter, men der blev ikke set histopatologiske tegn på nyreskade. Blodtal og klinisk kemi hos rotter givet Z100 ved 1500 og 3000 mg/kg var uændret fra kontroller. Blodtal og klinisk kemimålinger fra kaniner og svin viste heller ingen bivirkninger, selvom disse undersøgelser var billeddiagnostiske, hvor sikkerhed ikke var et endepunkt. Peritoneal injektion af Z100 ved 500 mg/kg i rotter viste hurtig clearance ved CT-billeddannelse på dag 2 uden observerbar toksicitet. God laboratoriepraksistest af Z100 hos rotter og hunde viste ingen toksicitet, der kunne henføres til Z100.

UNDERSØGELSESPLAN

SAMLET STUDIEDESIGN

Dette er et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, parallelgruppe-dosiseskaleringsstudie i raske forsøgspersoner for at evaluere sikkerheden af ​​intravenøst ​​Z100 CT-kontrastmateriale.

Dette første-i-menneskelige kliniske fase 1-forsøg vil teste sikkerheden ved eskalerende doser af Z100, der har vist høj sikkerhed og effektivitet som et intravenøst ​​kontrastmiddel i omfattende prækliniske tests.

Forsøgspersonerne for denne undersøgelse vil være raske voksne frivillige, inklusive overvægtige, men ellers sunde forsøgspersoner op til 450 lbs. Emner vil blive rekrutteret og tilfældigt tildelt til kohorte og testartikel.

I alt 24 forsøgspersoner vil blive evalueret med 18 forsøgspersoner randomiseret til at modtage aktivt lægemiddel og 6 forsøgspersoner randomiseret til at modtage placebokontrol på en dobbeltblind måde. I alt tre kohorter af 8 fag vil blive tilmeldt. De første kohorte forsøgspersoner vil modtage en lav dosis. En gennemgang af sikkerhedsdata fra alle 8 forsøgspersoner vil blive udført. Hvis mindre end 2 forsøgspersoner viser alvorlige bivirkninger, vil den anden kohorte blive tilmeldt. En gennemgang af sikkerhedsdata fra disse 8 forsøgspersoner vil derefter blive gennemgået, og hvis mindre end 2 forsøgspersoner viser alvorlige bivirkninger, vil den sidste kohorte blive tilmeldt. Denne sidste kohorte vil modtage en høj dosis af den intravenøse testartikel. For hver kohorte vil seks forsøgspersoner blive randomiseret til at modtage Z100 og to til placebo.

Studiet vil blive udført på et dedikeret klinisk fase 1-center. Et dedikeret klinisk fase 1-center er ønskeligt på grund af den specialiserede testning og rekruttering af emner og behovet for streng overholdelse af procedurerne i studiemanualen. God klinisk praksis vil blive fremhævet og dokumenteret for alle aspekter af dette forsøg.

UNDERSØGELSESPRODUKT - INJICERBAR KONTRAST

Undersøgelsesprodukt og placebobeskrivelse Z100 vil blive indgivet som en injicerbar formulering. Den vandige formulering vil være blevet fremstillet som en steril flaske gennemsigtig væske. En lignende placebo med saltvand vil blive fremstillet.

Forberedelse af undersøgelsesprodukt Flasken med midlet åbnes i CT-pakken og fyldes manuelt i CT-injektorsprøjten på samme måde som konventionelt CT-kontrastmateriale, med omhu for at fjerne gasbobler. Injektionsvolumenet er sandsynligvis 2 ml pr. kg legemsvægt, men kan øges til 5 ml pr. kg legemsvægt i højdosisgruppen. Hos nogle overvægtige forsøgspersoner kan et dosisvolumen på 2 eller 4 ml pr. kg muligvis ikke opnås på grund af kontrastkraftinjektorens begrænsninger. I sådanne tilfælde vil den maksimalt mulige dosis blive brugt (grænsen for kraftinjektoren, som er 220 ml). Denne justering og maksimale dosisvolumen afspejler standardpraksis inden for klinisk radiologi.

Opbevaring af undersøgelsesprodukter og ansvarlighed Undersøgelsesproduktet vil blive opbevaret ved stuetemperatur i et sikkert, aflåst område under ansvar af den kliniske forskningsenheds apotek eller dens udpegede. Investigatoren eller Investigational Pharmacy skal føre nøjagtige registre over modtagelsen af ​​alle undersøgelseslægemidler, herunder modtaget dato, lotnummer, modtaget mængde, pakkens tilstand og disposition. Dispenseringsjournaler vil blive vedligeholdt, herunder datoen og mængden af ​​udleveret forsøgslægemiddel og identiteten på den forsøgsperson, der modtager undersøgelseslægemidlet.

Efter dosering vil alle tomme flasker blive opbevaret, indtil afstemning med dispenserings- og forsendelsesregistreringerne er afsluttet. Tomme flasker kan derefter destrueres i henhold til undersøgende apotekspolitik.

Efter den endelige afstemning (ved afslutningen af ​​undersøgelsen), kan ubrugt undersøgelseslægemiddel enten destrueres i overensstemmelse med stedets retningslinjer eller returneres til Nextrast, Inc.

Undersøgende produktemballage og mærkningsetiketter vil være i overensstemmelse med alle gældende lovkrav til mærkning af aktive farmaceutiske ingredienser. Etiketter vil indeholde lægemiddelnavn, protokolnummer, fremstillingsdato, opbevaringsbetingelser og en advarselserklæring om, at lægemidlet kun er til klinisk forsøgsbrug.

Metoder til at tildele emner til dosisgrupper:

Emnets behandlingsopgave vil være baseret på et computergenereret randomiseringsskema med et forhold på 3:1 (aktiv:placebo) for hver af de tre kohorter på lægemiddelniveau. Studiets lægemiddelblind vil blive vedligeholdt gennem en randomiseringsplan, som holdes af farmaceutens randomiseringspersonale på CRU-apoteket.

FAGBEFOLKNING

Inklusionskriterier

For at være berettiget til optagelse skal et fag opfylde følgende kriterier:

1. Forstår kravene til undersøgelsen og giver skriftligt informeret samtykke, inden du gennemgår undersøgelsesrelaterede procedurer
2. Emnet er mellem 18 og 85 år, inklusive
3. Har god veneadgang som bestemt af investigator ved screening
4. Kan ligge fladt med armene over hovedet i 15 minutter og holde vejret i 15 sekunder
5. Vejer op til 450 lbs

Eksklusionskriterier

Forsøgspersoner vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

1. Er gravid (som bestemt ved en uringraviditetstest på tidspunktet for samtykke)
2. Har betydelig kardiovaskulær, respiratorisk, hepatisk, gastrointestinal, hæmatologisk, neurologisk, psykiatrisk eller anden sygdom, der kan interferere med undersøgelsens formål og/eller udgøre sikkerhedsproblemer;
3. Har tegn på moderat til svær nyreinsufficiens eller nyresvigt (defineret som en estimeret glomerulær filtrationshastighed <60 ml/minut)
4. Har en allergi over for jodholdig CT eller andet medicinsk intravenøst ​​kontrastmateriale
5. Vejer mere end 450 pund, hvilket ville resultere i manglende evne til at blive scannet på CT
6. Er ammer
7. Er en kvinde i den fødedygtige alder, som ikke bruger dobbelt beskyttelsesprævention

Udskiftning af emner Denne undersøgelse planlægger at tilmelde 24 evaluerbare emner. Til formålet med denne undersøgelse er "evaluerbare" emner dem, der med succes injiceres med den fulde dosis af intravenøs testartikel. Emner, der ikke kan evalueres, kan udskiftes efter diskussion mellem den primære efterforsker og Nextrast.

TIDSPLAN FOR PROCEDURER

Studiebesøg Der er 4 planlagte klinikbesøg og 1 planlagt opfølgende telefonopkald til denne undersøgelse. Der kan være behov for yderligere besøg, hvis der er behov for opfølgning for en uønsket hændelse, eller hvis screening ikke kan finde sted i et enkelt besøg. Efterforskere bør planlægge besøg inden for de protokol-specificerede tidslinjer, medmindre de modtager tilladelse fra Nextrast, eller uforudsigelige begivenheder forhindrer forsøgspersonen i at overholde.

Alle undersøgelsesprocedurer skal registreres i kildedokumentation (primær forekomst af en registrering), der vedligeholdes af det kliniske sted.

Informeret samtykke Inden udførelse af undersøgelsesrelaterede aktiviteter i henhold til denne protokol, herunder screeningstest og vurderinger, skal der indhentes skriftligt informeret samtykke med den IRB-godkendte ICF fra forsøgspersonen i overensstemmelse med lokal praksis og regler.

En kopi af ICF, underskrevet og dateret af forsøgspersonen, skal gives til forsøgspersonen og dokumenteres i forsøgspersonens kildedokumentation. Den originale underskrevne samtykkeerklæring vil blive opbevaret sammen med undersøgelsesjournalerne

Screeningsbesøg (dage -30 til 0):

Når informeret samtykke er opnået, vil følgende vurderinger blive udført for at fastslå et forsøgspersons berettigelse til undersøgelsen. Bemærk: i tilfælde, hvor forsøgspersoner har givet samtykke til generel forhåndsscreening på stedet, kan nogle af disse vurderinger foretages via diagramgennemgang.

Når det er muligt, bør vurderingerne udføres i den rækkefølge, der er angivet her, for at undgå kravene til prøveindsamling og EKG, før forsøgspersonen opfylder de grundlæggende adgangskriterier.

• Gennemgang af adgangskrav - inklusions- og eksklusionskriterier
• Indsamling af demografiske oplysninger og sygehistorie, herunder gennemgang af tidligere og igangværende medicin (taget i de foregående 30 dage)
• Begrænset fysisk eksamen
• Måling af vitale tegn (blodtryk, puls, respirationsfrekvens og oral temperatur)
• Hos kvinder i den fødedygtige alder, urinprøve til graviditetstest Når berettigelsen er fastslået, vil forsøgspersonerne blive planlagt til deres dag 1-besøg

Dag 1 Besøg: Dosering og billeddannelse

Forsøgspersonerne vil blive instrueret i at ankomme tidligt om morgenen til den kliniske forskningsenhed. Følgende vurderinger skal foretages i den anførte rækkefølge:

1. Præ-dosis: Kan udføres op til 2 timer før start af dosering

   • Gennemgå berettigelse og opdatering af sygehistorie efter behov
   • Udfør 12-aflednings EKG
   • Tag vitale tegn (BP, PR, RR, temperatur)
   • Få blod- og urinprøver til kliniske laboratorieundersøgelser
   • Indhent blod- og urinprøver for PK
   • Placer armvenekateter (mindst 20 g)

2. IV dosisadministration:

   o Gives via venekateter i arm

3. Efter dosering: Ca. 4 timer efter dosering

   • Udfør 12-aflednings EKG
   • Tag vitale tegn (BP, PR, RR, temperatur)
   • Få blod- og urinprøver til kliniske laboratorieundersøgelser
   • For forsøgspersoner i PK-undergruppen: indhent blod- og urinprøver for PK
   • Forespørgselspersoner for mulige AE'er. Forsøgspersonen kan blive udskrevet fra klinikken med instruktioner om at vende tilbage næste dag til dag 2-besøget. Forsøgspersonerne skal mindes om at notere sig eventuelle ændringer i deres helbred, som vil blive gennemgået af investigator ved dag 2-besøget.

Dag 2 Besøg: Opfølgning i klinikken eller tidlig opsigelse

Følgende vurderinger er inkluderet i dette besøg og kan også udføres, hvis en forsøgsperson trækker sig tidligt fra undersøgelsen:

• Begrænset fysisk undersøgelse
• 12-aflednings EKG
• Vitale tegn (BP, PR, RR, temperatur)
• Få blod- og urinprøver til kliniske laboratorieundersøgelser
• For forsøgspersoner i PK-undergruppen: indhent blod- og urinprøver for PK
• Spørg emner til mulige AE'er Hvis investigator ikke har yderligere bekymringer, som kræver lægehjælp eller opfølgning, kan forsøgspersonen frigives fra klinikken med en påmindelse om, at de bliver nødt til at vende tilbage på dag 7.

Dag 7 Besøg: Opfølgning i klinikken eller tidlig opsigelse

Følgende vurderinger er inkluderet i dette besøg og kan også udføres, hvis en forsøgsperson trækker sig tidligt fra undersøgelsen:

• Begrænset fysisk undersøgelse
• 12-aflednings EKG
• Vitale tegn (BP, PR, RR, temperatur)
• Få blod- og urinprøver til kliniske laboratorieundersøgelser
• Spørg emner til mulige AE'er Hvis investigator ikke har yderligere bekymringer, der kræver lægehjælp eller opfølgning, kan forsøgspersonen blive frigivet fra klinikken med en påmindelse om, at de vil modtage et telefonopkald fra klinikken på dag 15 +/-2 dage, at forespørge om eventuelle ændringer i deres helbred siden dette opfølgende besøg.

Dag 15 ± 2: Telefonisk opfølgning Hvert forsøgsperson, der har gennemført undersøgelsen gennem dag 7-besøget, vil blive ringet op af et medlem af stedets undersøgelsespersonale på dag 15 +/-2 dage. Formålet med opkaldet er at afgøre, om der er opstået nye helbredsproblemer, som kan kræve opfølgning i klinikken af ​​investigator eller udpeget. Nye helbredsproblemer rapporteret af forsøgspersonen bør gennemgås af investigator, som vil afgøre, om de udgør en ny uønsket hændelse. Den, der ringer op, skal også fastslå, om eventuelle akutte problemer, der er i gang på tidspunktet for dag 7-besøget, er løst. Hvis ikke, bør efterforskeren informeres, og der skal tages stilling til, om der er behov for mere opfølgning eller ej.

PROCEDURER TIL TIDLIG AFBINDELSE/ TILBAGETRÆKNING Hele undersøgelsen kan afbrydes efter Nextrasts skøn. Under disse omstændigheder vil investigator arrangere et sidste besøg for de forsøgspersoner, der ikke er nået til dag 2 eller 7, og et opfølgende telefonopkald til de forsøgspersoner, der har gennemført dag 7-besøget, men ikke dag 15-telefonopkaldet.

Forsøgspersoner kan frit trække sig fra studiedeltagelsen til enhver tid, uanset årsag og uden fordomme.

En individuel forsøgspersons deltagelse i undersøgelsen kan afsluttes under følgende omstændigheder:

1. Tilbagetrækning af informeret samtykke fra forsøgspersonen
2. Manglende evne til at fuldføre dosering med IV-kontrasten

3. Enhver hændelse, der efter efterforskerens mening gør fortsat deltagelse i strid med forsøgspersonens bedste.

   Hvis en investigator fjerner en forsøgsperson fra undersøgelsen, eller hvis en forsøgsperson afslår yderligere undersøgelsesdeltagelse, vil et tidligt afbrydelsesbesøg, bestående af de vurderinger, der kræves ved dag 2 eller 7 besøg, blive afsluttet så hurtigt som muligt. Det vil være efterforskerens ansvar at sikre, at alle tilbagetrukne forsøgspersoner får passende opfølgning og lægehjælp, hvis det er nødvendigt.

   SIKKERHEDSVURDERINGER

   Vurdering af sikkerhed:

   Sikkerheden vil blive vurderet ved registrering af uønskede hændelser, vitale tegn, ændringer i fysisk undersøgelse, 12-aflednings-EKG'er og følgende kliniske laboratorietests:

   Hæmatologi

   • Hæmoglobin (Hgb)
   • Hæmatokrit (Hct)
   • Blodpladetal
   • Antal røde blodlegemer
   • Antal hvide blodlegemer med differential

   Kemi

   • Blod Urea Nitrogen (BUN)
   • Kreatinin
   • Total bilirubin
   • Alkalisk fosfatase
   • Aspartat transaminase (AST)
   • Alanin transaminase (ALT)
   • Gamma-glutamyl transferase (GGT)
   • Mælkesyredehydrogenase (LDH)
   • Glukose
   • Albumin
   • Samlet protein
   • Bikarbonat
   • Fosfat
   • Natrium
   • Kalium
   • Chlorid
   • Kalcium
   • Total kolesterol
   • Urate

   Urinalyse

   • pH
   • Specifik vægtfylde
   • Protein
   • Glukose
   • Ketoner
   • Bilirubin
   • Blod
   • Nitritter
   • Leukocytter
   • Urobilinogen
   • Mikroskopisk urinanalyse

   Uønskede hændelser Anmodning om og registrering af uønskede hændelser vil begynde umiddelbart efter dosering med undersøgelsesproduktet (Z100 IV kontrast) og vil kun omfatte hændelser under behandling (opstået behandling). Eventuelle ændringer i en forsøgspersons helbred, der sker mellem underskrivelsen af ​​det informerede samtykke og doseringen, vil blive registreret som opdateringer til forsøgspersonens sygehistorie.

   Forsøgspersoner vil blive instrueret i at rapportere AE'er under undersøgelsen, og personalet vil forespørge emner vedrørende AE'er gennem hele undersøgelsen. Efterforskeren (og/eller udpeget) skal dokumentere alle indberettede bivirkninger fra doseringstidspunktet til afslutning af dag 15 telefonopkaldet. Enhver forsøgsperson, der trækkes ud af undersøgelsen på grund af en AE, skal følges, indtil hændelsen er løst eller stabiliseret eller 15 dage efter sidste dosis, og investigator vil dokumentere tilgængelig opfølgningsinformation om forsøgspersonens kildedokumentation og CRF

   Definition af en uønsket hændelse BEMÆRK: Investigator's Brochure indeholder sikkerhedsoplysninger for Z100 opnået fra de prækliniske undersøgelser En uønsket hændelse (også kaldet en uønsket oplevelse) kan være ethvert ugunstigt og utilsigtet tegn (f.eks. et unormalt laboratoriefund), symptom, eller sygdom, der er midlertidigt forbundet med brugen af ​​et lægemiddel og indebærer ikke nogen bedømmelse af årsagssammenhæng. En uønsket hændelse kan opstå ved enhver brug af lægemidlet (f.eks. off-label brug, brug i kombination med et andet lægemiddel) og med enhver administrationsvej, formulering eller dosis, inklusive en overdosis.

   Uønskede hændelser er IKKE:

   • Medicinske eller kirurgiske procedurer (f.eks. kirurgi, endoskopi, tandudtrækning, transfusion). Den tilstand, der fører til proceduren, er AE.
   • Situationer, hvor en uheldig medicinsk hændelse ikke har fundet sted (f.eks. hospitalsindlæggelse til elektiv kirurgi, sociale og/eller bekvemmelighedsindlæggelser).
   • Forværring af symptomer forbundet med forventet fald i sygdommen, der undersøges ved CT.

   Evaluering og rapportering af uønskede hændelser Alle AE'er (dvs. en ny hændelse eller en forværring af en allerede eksisterende tilstand), der opstår efter dosering med NX9 og op til 14 dage efter dosering, skal registreres som AE eller SAE (hvis relevant). på Uønsket hændelse eCRF- og SAE-formularen, alt efter hvad der er relevant. Investigator skal følge alle AE'er, indtil AE forsvinder, eller indtil Investigator og/eller Medical Monitor fastslår, at hændelsen er kronisk eller klinisk stabil. Hvis en AE forbliver uløst ved afslutningen af ​​undersøgelsen, undersøger og læge

   Monitor vil foretage en klinisk vurdering for at afgøre, om fortsat opfølgning af AE er berettiget. Alle forsøgspersoner, der har modtaget mindst én eksponering for undersøgelsesterapi, vil blive evalueret for sikkerheden ved undersøgelsesbehandling.

   Investigator bør forsøge at etablere en diagnose af hændelsen baseret på tegn, symptomer og/eller anden klinisk information. I sådanne tilfælde skal diagnosen dokumenteres som AE og ikke de enkelte tegn/symptomer.

   Alle AE'er skal omgående dokumenteres på bivirkning eCRF og vurderes af investigator. Nærmere oplysninger om hændelsen skal omfatte datoer for debut og opløsning, sværhedsgrad, forhold til undersøgelseslægemidlet, alvor, og om hændelsen fik forsøgspersonen til at trække sig fra undersøgelsen, resultat og timing med hensyn til administration af undersøgelseslægemidlet.

   Sværhedsgrad: Sværhedsgrad skal klassificeres og registreres som følger:

   • Mild: Bevidsthed om begivenhed, men let tolereret
   • Moderat: Ubehag nok til at forårsage forstyrrelse af sædvanlig aktivitet
   • Alvorlig: Manglende evne til at udføre sædvanlig aktivitet, uarbejdsdygtig, kræver medicinsk indgriben

   Relation: Forholdet mellem den uønskede hændelse og undersøgelseslægemidlet vil blive bestemt af den primære efterforsker og vurderet ved hjælp af følgende definitioner:

   • Relateret: Der er et tydeligt tidsmæssigt forhold mellem begivenhedens begyndelse og administration af undersøgelseslægemidlet. Der er en kendt reaktion på middel eller kemisk gruppe eller forudsagt af kendt farmakologi. Hændelsen kan ikke forklares af forsøgspersonens kliniske tilstand eller andre faktorer.
   • Ikke-relateret: Der findes beviser for, at AE har en anden ætiologi end undersøgelseslægemidlet (f.eks. allerede eksisterende tilstand, underliggende sygdom, interkurrent sygdom eller samtidig medicinering).

   Disse kriterier bør, ud over god klinisk dømmekraft, bruges som vejledning til fastlæggelse af årsagsvurderingen. Hvis det menes, at hændelsen ikke er relateret til studiemedicinsk behandling, skal der gives en alternativ forklaring.

   Alvorlige bivirkninger (SAE'er) Alle SAE'er som defineret nedenfor, og som opstår efter den første dosis af Z100 og op til 15 dage efter dosis, skal rapporteres til Nextrast, så snart stedet bliver opmærksom på dem. Eventuelle SAE'er, der opstår mere end 15 dage efter sidste undersøgelseslægemiddeladministration og anses for at være mindst muligvis lægemiddelrelaterede, skal også rapporteres.

   En SAE er en AE fra denne undersøgelse, der resulterer i et af følgende resultater:

   • Død
   • Livstruende situation (personen er i umiddelbar risiko for at dø)
   • Døgnindlæggelse eller forlængelse af eksisterende indlæggelse
   • Vedvarende eller betydelig funktionsnedsættelse/inhabilitet
   • Medfødt anomali/fødselsdefekt hos afkom fra en forsøgsperson, der modtog undersøgelsesmedicin

   BEMÆRK: Vigtige medicinske hændelser, der muligvis ikke resulterer i døden, er umiddelbart livstruende eller kræver hospitalsindlæggelse, kan betragtes som en SAE, når de, baseret på passende medicinsk vurdering, kan bringe patienten i fare og kan kræve medicinsk eller kirurgisk indgreb for at forhindre en af de resultater, der er anført i denne definition.

   En livstruende AE ​​er defineret som enhver uønsket oplevelse, der placerer forsøgspersonen i efterforskerens syn med umiddelbar risiko for død som følge af hændelsen, efterhånden som den indtraf. Dette inkluderer ikke en begivenhed, der kunne have ført til døden, hvis den var sket med større alvorlighed.

   "Indlæggelse på hospital" betyder, at forsøgspersonen har været formelt indlagt på et hospital af medicinske årsager i længere tid. Præsentation og pleje på en akutmodtagelse udgør ikke nødvendigvis en SAE. Komplikationer, der opstår under indlæggelse er AE'er. Hvis en komplikation forlænger indlæggelsen, er det en SAE.

   Alle dødsfald, uanset årsag, skal indberettes for forsøgspersoner i undersøgelsen (inden for 28 dage efter sidste forsøgsmedicinsdosis). SAE-udtrykket bør afspejle den begivenhed, der fører til dødsfaldet, med "død" registreret som udfaldet

   Kliniske laboratorieabnormaliteter og andre abnorme vurderinger Laboratorieabnormaliteter registreres normalt ikke som AE'er, medmindre lægen vurderer det som klinisk signifikant. Et unormalt laboratorieresultat vil blive betragtet som en AE, hvis det inducerer kliniske tegn eller symptomer, hvis abnormiteten er af en grad, der kræver aktiv behandling (f.eks. seponering af forsøgslægemidlet, dosisændring), eller når hændelsen kræver behandling eller anden terapeutisk intervention (f.eks. jerntilskud, blodtransfusion osv.).

   Investigatoren vil vurdere sammenhængen mellem ethvert væsentligt unormalt resultat og protokolbehandling og klinisk tilstand, hvis det er muligt. Alle klinisk signifikante unormale laboratorieresultater vil blive fulgt, indtil de vender tilbage til det normale eller stabiliseres.

   Sikkerhedsvurderinger af særlig interesse:

   Mens sikkerhedsvurderinger vil være åbne, vil der blive lagt særlig vægt på mulig allergisk reaktion, nyreskade og ekstravasation af kontrastmateriale. Denne bekymring skyldes, at disse bivirkninger er blevet forbundet med intravenøst ​​kontrastmateriale. Overvågning for disse uønskede hændelser vil være som følger:

   i) Allergi. Forsøgspersoner vil blive overvåget under injektion af det intravenøse middel, på tidspunktet for proceduren, når de forlader dem, og ved telefonisk/opfølgningsbesøg derefter.

   ii) Nyreskade. Forsøgspersonerne vil blive monitoreret ved serum-kreatinin og urinanalyse, inklusive 1 og 7 dage efter injektion af kontrastmaterialet, og derefter telefonisk/opfølgningsbesøg. Alle patienter, der rapporterer hæmaturi, oliguri, hævelse af benene eller andre symptomer, der kan være relateret til nyreinsufficiens, vil blive bedt om at vende tilbage for at besøge undersøgelsespersonalet for yderligere undersøgelse.

   iii) Subkutan ekstravasation af kontrastmateriale. Forsøgspersoner vil blive overvåget under og umiddelbart efter injektion af det intravenøse kontrastmiddel for tegn på lokal ekstravasation af kontrastmateriale. Hvis der er mistanke om ekstravasation af kontrastmateriale, vil den kropsdel ​​blive masseret, behandlet med kold kompres og hævet. Kropsdelen og den distale arm og fingre vil blive overvåget for smerte, følelsesløshed og styrke. Hvis der er bekymring for kompartmentsyndrom, vil forsøgspersonen blive overført til skadestuen for at blive overvåget for forhøjet kompartmenttryk og vil blive vurderet ved akutte plastikkirurgiske konsultationer.

   STATISTISKE METODER

   STATISTISKE METODER

   Generelle overvejelser Alle kvantitative endepunkter vil blive opsummeret ved hjælp af beskrivende statistik (n, middelværdi, standardafvigelse, median, 25. kvartil, 75. kvartil, minimums- og maksimumværdier). Alle kvalitative endepunkter vil blive opsummeret med antallet af forsøgspersoner, der opfylder endepunktet, og procentdelen af ​​forsøgspersoner ud af den relevante population. Nævneren vil blive vist, når det er nødvendigt.

   Statistisk inferens vil blive udført efter behov. Kun tosidede test med α=0,05 vil blive brugt.

   Analyse Populationer

   Følgende analysepopulationer er planlagt:

   • Sikkerhedspopulation: Alle forsøgspersoner, der får en administration af NX9 kontrast.

   Emnets disposition og demografiske data Antallet af forsøgspersoner, der screenes og behandles, vil blive opsummeret. Nævneren for beregningen af ​​procenter vil være fra antallet af behandlede emner.

   Følgende kategorier vil også blive opsummeret for emnedisponering:

   • Fuldførte undersøgelsen
   • Afbrydes tidligt fra undersøgelsen og årsagen til afbrydelsen. Emnets demografi vil blive opsummeret for alle forsøgspersoner i sikkerhedspopulationen. Passende baseline-karakteristika vil blive inkluderet ud over demografiske karakteristika. Der vil ikke blive udført statistiske tests. Yderligere detaljer vil blive givet i den statistiske analyseplan (SAP).

   Sikkerhedsendepunkter Sikkerhed vil blive evalueret ved vurdering af kliniske laboratorietests, PE, EKG og målinger af vitale tegn på forskellige tidspunkter i løbet af undersøgelsen og ved dokumentation af AE'er. Alle sikkerhedsdata indsamlet ved eller efter administration af NX9 kontrast vil blive opsummeret.

   Alle data indsamlet i løbet af undersøgelsen vil blive inkluderet i datalisterne.

   Bivirkninger Bivirkninger vil blive opsummeret af Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) systemorganklasse og foretrukne udtryk. Alle emner i sikkerhedsanalysesættet vil blive inkluderet i resuméerne. Begivenheder vil blive opsummeret på grundlag af datoen for begivenhedens begyndelse. En behandlingsudløst bivirkning (TEAE) vil blive defineret som enhver bivirkning, der begynder på eller efter datoen for administration af NX9 kontrast.

   En samlet oversigt over TEAE'er vil blive givet. Resuméer (antal og procentdel af forsøgspersoner) af TEAE'er (efter systemorganklasse og foretrukken term) vil blive leveret:

   • TEAE'er
   • Behandlingsrelaterede TEAE'er
   • TEAE'er, der fører til seponering af lægemidler
   • Alvorlige TEAE'er
   • Behandlingsrelaterede alvorlige TEAE'er

   Der vil ikke blive udført statistiske tests. Alle AE'er indsamlet under undersøgelsen vil blive præsenteret i datalisterne. Derudover vil der blive givet en liste over eventuelle AE'er, der fører til døden.

   Kliniske laboratoriedata Sammenfatninger af kliniske laboratorieresultater og ændringer fra baseline vil blive udført ved hjælp af beskrivende statistik ved besøg. Alle forsøgspersoner i sikkerhedspopulationen vil blive inkluderet i disse oversigter. Der vil ikke blive udført statistiske tests.

   Andre sikkerhedsevalueringer Individuelle data for fund af fysiske undersøgelser, tidligere og samtidig medicinering og sygehistorie vil blive givet. Tolv-aflednings-EKG'er og målinger af vitale tegn vil blive listet efter emne og opsummeret efter forekomst af hændelser/abnormiteter eller beskrivende statistikker efter behov. Der vil ikke blive udført statistiske tests.

   KRITERIER FOR AFSLUTNING AF UNDERSØGELSEN Investigator har ret til at afslutte undersøgelsen af ​​hensyn til forsøgspersonens sikkerhed og velfærd i samråd med Nextrast, Inc. Nextrast, Inc. forbeholder sig retten til at afslutte eller ændre undersøgelsen til enhver tid af administrative årsager eller hvis fortsættelse i protokollen ville udgøre en potentiel sikkerhedsrisiko for forsøgspersonerne.

   FORBUD OG BEGRÆNSNINGER

   Forsøgspersoner skal være villige til at overholde følgende forbud og begrænsninger under hele studiet:

   • Ingen indtagelse af alkohol eller mad, der indeholder alkohol,
   • Ingen administration af receptpligtig medicin,

   FORBINDELSESKRITERIER Forsøgspersonerne vil blive informeret om, at de til enhver tid har ret til at trække sig fra undersøgelsen af ​​en hvilken som helst grund uden at det berører deres lægebehandling. Investigator har også ret til at trække forsøgspersoner ud af undersøgelsen, hvis det er i forsøgspersonens bedste interesse, eller hvis forsøgspersonen oplever en uønsket hændelse, der berettiger til for tidlig tilbagetrækning.

   Forsøgspersoner kan trækkes ud af undersøgelsen, hvis de:

   • Er gået ind i undersøgelsen i strid med protokollen
   • Brug eller kræve brug af forbudt samtidig medicin(er)
   • Er ikke i overensstemmelse med undersøgelsesprocedurer
   • Oplev en AE, der berettiger til for tidlig tilbagetrækning

   Alle behandlede forsøgspersoner skal følges i henhold til procedureskemaet ovenfor. Alle forsøgspersoner, selv dem, der er afbrudt for tidligt, bør om muligt have alle evalueringer for afslutningsbesøget udført. Alle procedurer og forsøgspersonernes endelige disposition bør dokumenteres i sagsbetænkningsskemaet (CRF). For alle forsøgspersoner, der trækker sig for tidligt, vil investigator angive en af ​​følgende årsager til tilbagetrækning på den kliniske forskningsformular:

   • Død
   • Tabt til opfølgning
   • Uønsket hændelse
   • Manglende overholdelse af undersøgelsesmiddel
   • Lægens beslutning
   • Graviditet
   • Protokolbrud
   • Studieophør af sponsor
   • Tilbagetrækning af samtykke

   Enhver forsøgsperson, der afbrydes fra undersøgelsen på grund af en AE, vil blive overvåget nøje indtil opløsningen eller stabiliseringen af ​​AE eller indtil 30 dage efter sidste dosis, alt efter hvad der indtræffer først. Efterforskeren bør dokumentere årsagen til afbrydelsen i kildedokumentationen og CRF.

   I tilfælde af, at en forsøgsperson trækker sit samtykke til undersøgelsesdeltagelse tilbage, skal tidlig tilbagetrækning dokumenteres af investigator (eller udpeget) på de relevante CRF-sider og kildedokumenter, når den er bekræftet.

   Tidlig tilbagetrækningsbesøg:

   Som skitseret ovenfor skal forsøgspersonen, hvis det er muligt, i tilfælde af, at en forsøgsperson afbryder studiedeltagelsen på et hvilket som helst tidspunkt forud for den endelige afslutning af studiet, gennemføre alle opfølgende vurderinger, som beskrevet for dag 2. Årsagen til seponering skal være fuldt dokumenteret i forsøgspersonens kildedokumentation og i det kliniske forskningsskema.

   BLINDING Denne undersøgelse er en dobbeltblind undersøgelse, hvilket betyder, at forsøgspersonerne og efterforskerne ikke vil vide, om forsøgspersonerne bliver doseret med aktivt eller placebo undersøgelsesprodukt. Denne dobbeltblinde tilgang er med til at sikre objektivitet i vurderinger. Farmaceuten eller den udpegede kliniske sted vil fungere som randomiseringsholder og vil dispensere både aktivt lægemiddel og placebo på indgivelsesdagen i henhold til randomiseringsplanen.

   Randomiseringsdata holdes strengt fortrolige og er kun tilgængelige for autoriseret personale, og akutkoder vil være tilgængelige for apoteket, som afslører behandlingsgruppetildelingen for et specifikt forsøgsfag, som kun kan åbnes under undersøgelsen, hvis forsøgspersonens velbefindende kræver viden om fagets behandlingsopgave. Hvis investigator beslutter, at afblænding er berettiget, skal investigator gøre alt for at kontakte Nextrast (medicinsk monitor eller repræsentant) før afblindning af et forsøgspersons behandlingsopgave. Når et forsøgspersons behandlingsopgave er deblindet, skal Nextrast, Inc. straks underrettes.

   Undersøgelsens lægemiddelblind må ikke brydes af PI, medmindre oplysninger om forsøgslægemidlet er nødvendige for den medicinske behandling af forsøgspersonen. Al undersøgelsesvurdering og kausalitet skal udføres, hvis det er muligt, før afblindningen. I tilfælde af en medicinsk nødsituation, hvis det er muligt, skal MM eller den udpegede person kontaktes, før den forsøgsmedicinske blinde brydes for at diskutere behovet for afblindning. Sponsoren skal hurtigst muligt underrettes, hvis undersøgelsens lægemiddelblind er i stykker.

   Den forsøgsmedicinske blinde må ikke brydes af PI, medmindre oplysninger om forsøgslægemidlet er nødvendige for den medicinske behandling af forsøgspersonen. Al undersøgelsesvurdering og kausalitet skal udføres, hvis det er muligt, før afblindningen. I tilfælde af en medicinsk nødsituation, hvis det er muligt, skal den medicinske monitor eller den udpegede person kontaktes, før den forsøgsmedicinske blinde brydes for at diskutere behovet for afblindning. Sponsoren skal hurtigst muligt underrettes, hvis undersøgelsens lægemiddelblind er i stykker. Forsøgsgardinen kan kun brydes, hvis den primære efterforsker anser det for nødvendigt af hensyn til forsøgspersonens sikkerhed og helst efter at have rådført sig med Medical Monitor hos Nextrast, Inc. Persiennen kan blive knækket for en individuel forsøgsperson, der opfylder kriterierne for stop af dosiseskalering under