Badanie bezpieczeństwa fazy 1 preparatu Z100 u zdrowych ochotników

Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, prowadzone w grupach równoległych badanie ze zwiększaniem dawki u zdrowych ochotników, mające na celu ocenę bezpieczeństwa dożylnego środka kontrastowego Z100 do obrazowania medycznego.

Opracowanie nowego dożylnego środka kontrastowego do klinicznej tomografii komputerowej zapewniłoby wartość diagnostyczną tomografii komputerowej, szczególnie u pacjentów, którzy nie tolerują istniejących środków. Obecne badanie będzie pierwszym testem na ludziach nowego materiału kontrastowego Z100 o doskonałym sygnale i bezpieczeństwie w badaniach przedklinicznych.

Dodatkowe przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa

Z100 był przedmiotem znaczących badań in vivo i bezpieczeństwa. Wykazaliśmy, że eliminacja przez nerki Z100 i niewielka retencja w innych narządach są porównywalne z obecnymi środkami kontrastowymi CT. Z100 jest dobrze tolerowany, podawany szczurom w dawce 3000 mg/kg i wielokrotnie królikom i świniom w dawce 400 - 540 mg/kg. Z100 wykazywał minimalny, przejściowy wzrost tylko jednego markera stresu nerek w moczu (lipokaliny związanej z żelatynazą neutrofilową, NGAL) po wstrzyknięciu dożylnym 1500 mg/kg u szczurów, ale nie zaobserwowano żadnych histopatologicznych dowodów uszkodzenia nerek. Liczba krwinek i chemia kliniczna szczurów, którym podano Z100 w dawkach 1500 i 3000 mg/kg, pozostały niezmienione w porównaniu z grupą kontrolną. Morfologia krwi i pomiary chemii klinicznej u królików i świń również nie wykazały żadnych działań niepożądanych, chociaż badania te skupiały się na badaniach obrazowych, a bezpieczeństwo nie było punktem końcowym. Wstrzyknięcie dootrzewnowe Z100 w dawce 500 mg/kg szczurom wykazało szybki ustąpienie w badaniu tomografii komputerowej drugiego dnia bez zauważalnej toksyczności. Badania dobrej praktyki laboratoryjnej Z100 na szczurach i psach nie wykazały toksyczności odpowiadającej Z100.

PLAN BADAWCZY

OGÓLNY PROJEKT BADANIA

Jest to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, prowadzone w grupach równoległych badanie ze zwiększaniem dawki u zdrowych osób, mające na celu ocenę bezpieczeństwa dożylnego środka kontrastowego Z100 CT.

To pierwsze badanie kliniczne fazy 1 na ludziach sprawdzi bezpieczeństwo rosnących dawek Z100, który w szeroko zakrojonych badaniach przedklinicznych wykazał wysokie bezpieczeństwo i skuteczność jako dożylny środek kontrastowy.

Uczestnikami tego badania będą zdrowi dorośli ochotnicy, w tym otyłe, ale poza tym zdrowe osoby o masie ciała do 450 funtów. Uczestnicy zostaną zrekrutowani i losowo przydzieleni do kohorty i artykułu testowego.

Ocenie zostaną poddane łącznie 24 osoby, z czego 18 osób zostanie losowo przydzielonych do grupy otrzymującej aktywny lek, a 6 osób zostanie losowo przydzielonych do grupy otrzymującej kontrolę placebo w sposób podwójnie ślepy. W sumie zostaną zapisane trzy kohorty po 8 przedmiotów. Pacjenci z pierwszej kohorty otrzymają niską dawkę. Przeprowadzony zostanie przegląd danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych od wszystkich 8 uczestników. Jeżeli u mniej niż 2 pacjentów wystąpią poważne zdarzenia niepożądane, do badania zostanie włączona druga kohorta. Następnie dokonany zostanie przegląd danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych od tych 8 uczestników i jeśli u mniej niż 2 pacjentów wystąpią poważne zdarzenia niepożądane, do badania zostanie włączona ostatnia kohorta. Ta ostatnia kohorta otrzyma dużą dawkę dożylnego artykułu testowego. W każdej kohorcie sześciu pacjentów zostanie losowo przydzielonych do grupy otrzymującej Z100, a dwóch do grupy placebo.

Badanie zostanie przeprowadzone w dedykowanym ośrodku fazy klinicznej 1. Pożądane jest utworzenie dedykowanego ośrodka fazy klinicznej 1 ze względu na wymagane specjalistyczne badania i rekrutację uczestników oraz potrzebę ścisłego przestrzegania procedur określonych w podręczniku badania. Dobra praktyka kliniczna będzie podkreślana i dokumentowana we wszystkich aspektach tego badania.

PRODUKT BADAWCZY - KONTRAST DO WSTRZYKIWANIA

Badany produkt i placebo Opis Z100 będzie podawany w postaci preparatu do wstrzykiwań. Wodny preparat zostanie przygotowany w postaci sterylnego, przezroczystego płynu w butelce. Zostanie przygotowane podobnie wyglądające placebo w postaci soli fizjologicznej.

Przygotowanie produktu do badań Butelka ze środkiem zostanie otwarta w zestawie do tomografii komputerowej i ręcznie załadowana do strzykawki wstrzykiwacza CT w taki sam sposób, jak w przypadku konwencjonalnego środka kontrastowego do tomografii komputerowej, uważając, aby usunąć pęcherzyki gazu. Objętość wstrzyknięcia będzie prawdopodobnie wynosić 2 ml na kg masy ciała, ale w grupie otrzymującej dużą dawkę można ją zwiększyć do 5 ml na kg masy ciała. U niektórych otyłych pacjentów dawka wynosząca 2 lub 4 ml na kg masy ciała może nie być możliwa do osiągnięcia ze względu na ograniczenia wstrzykiwacza środka kontrastowego. W takich przypadkach zostanie zastosowana maksymalna możliwa dawka (limit mocy wtryskiwacza, który wynosi 220 ml). To dostosowanie i maksymalna objętość dawki odzwierciedlają standardową praktykę w radiologii klinicznej.

Przechowywanie i odpowiedzialność produktu badawczego Produkt badany będzie przechowywany w temperaturze pokojowej w bezpiecznym, zamkniętym miejscu, za odpowiedzialność apteki jednostki badań klinicznych lub osoby przez nią wyznaczonej. Badacz lub Apteka Badawcza musi prowadzić dokładną dokumentację odbioru całego badanego leku, w tym datę otrzymania, numer partii, otrzymaną ilość, stan opakowania i sposób postępowania. Prowadzona będzie dokumentacja wydawania leku, zawierająca datę i ilość wydanego badanego leku oraz tożsamość podmiotu otrzymującego badany lek.

Po dozowaniu wszystkie puste butelki zostaną zatrzymane do czasu zakończenia uzgodnienia z dokumentacją wydawania i wysyłki. Puste butelki można następnie zniszczyć zgodnie z polityką apteki dochodzeniowej.

Po ostatecznym uzgodnieniu (na koniec badania) niewykorzystany badany lek może zostać zniszczony zgodnie z wytycznymi ośrodka lub zwrócony do Nextrast, Inc.

Etykiety do pakowania i etykietowania produktów badawczych będą zgodne ze wszystkimi obowiązującymi wymogami regulacyjnymi dotyczącymi etykietowania aktywnych składników farmaceutycznych. Etykiety będą zawierać nazwę leku, numer protokołu, datę produkcji, warunki przechowywania oraz ostrzeżenie, że lek jest przeznaczony wyłącznie do użytku w badaniach klinicznych.

Metody przydzielania pacjentów do grup dawek:

Przydział leczenia osobnika będzie oparty na wygenerowanym komputerowo schemacie randomizacji ze stosunkiem 3:1 (aktywność:placebo) dla każdej z trzech kohort poziomu leku. Ślepa ocena leku badanego będzie utrzymywana zgodnie z harmonogramem randomizacji prowadzonym przez personel zajmujący się randomizacją farmaceuty w aptece CRU.

POPULACJA PRZEDMIOTU

Kryteria włączenia

Aby zakwalifikować się do wpisu, przedmiot musi spełniać następujące kryteria:

1. Rozumie wymagania badania i wyraża pisemną świadomą zgodę przed poddaniem się jakimkolwiek procedurom związanym z badaniem
2. Podmiot jest w wieku od 18 do 85 lat włącznie
3. Ma dobry dostęp żylny, jak stwierdził badacz podczas badania przesiewowego
4. Potrafi leżeć płasko z rękami nad głową przez 15 minut i wstrzymać oddech na 15 sekund
5. Waży do 450 funtów

Kryteria wykluczenia

Uczestnicy zostaną wykluczeni z badania, jeśli spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Jest w ciąży (co stwierdzono na podstawie testu ciążowego z moczu w momencie wyrażenia zgody)
2. Ma poważną chorobę układu krążenia, układu oddechowego, wątroby, przewodu pokarmowego, hematologiczną, neurologiczną, psychiatryczną lub inną, która może zakłócać cele badania i/lub stwarzać obawy dotyczące bezpieczeństwa;
3. Ma objawy umiarkowanej do ciężkiej niewydolności nerek lub niewydolności nerek (definiowanej jako szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej <60 ml/min)
4. Ma alergię na jodowaną tomografię komputerową lub inny medyczny dożylny środek kontrastowy
5. Waży ponad 450 funtów, co uniemożliwia skanowanie za pomocą tomografii komputerowej
6. Czy karmi piersią
7. Jest kobietą w wieku rozrodczym, która nie stosuje antykoncepcji podwójnej ochrony

Wymiana uczestników Do tego badania planuje się włączyć 24 podmioty podlegające ocenie. Na potrzeby tego badania „poddający się ocenie” pacjenci to ci, którym z powodzeniem wstrzyknięto pełną dawkę dożylnego artykułu testowego. Przedmioty niepodlegające ocenie mogą zostać zastąpione po dyskusji pomiędzy głównym badaczem a Nextrast.

HARMONOGRAM PROCEDUR

Wizyty badawcze W ramach tego badania zaplanowano 4 wizyty w klinice i 1 planowaną rozmowę telefoniczną kontrolną. Dodatkowe wizyty mogą być konieczne, jeśli konieczna jest obserwacja w związku ze zdarzeniem niepożądanym lub jeśli nie można przeprowadzić badania przesiewowego podczas jednej wizyty. Badacze powinni zaplanować wizyty w ramach czasowych określonych w protokole, chyba że otrzymają pozwolenie od Nextrast lub nieprzewidywalne zdarzenia uniemożliwią podmiotowi spełnienie wymagań.

Wszystkie procedury badawcze muszą być rejestrowane w dokumentacji źródłowej (pierwotny zapis) prowadzonej przez ośrodek kliniczny.

Świadoma zgoda Przed wykonaniem jakichkolwiek czynności związanych z badaniem zgodnie z niniejszym protokołem, w tym badań przesiewowych i ocen, należy uzyskać od uczestnika pisemną świadomą zgodę od ICF zatwierdzoną przez IRB, zgodnie z lokalną praktyką i przepisami.

Kopię ICF podpisaną i opatrzoną datą przez uczestnika należy przekazać uczestnikowi i udokumentować w jego dokumentacji źródłowej. Oryginał podpisanego formularza zgody zostanie zachowany w dokumentacji badania

Wizyta przesiewowa (dni -30 do 0):

Po uzyskaniu świadomej zgody zostaną przeprowadzone następujące oceny w celu ustalenia, czy uczestnik kwalifikuje się do badania. Uwaga: w przypadkach, gdy uczestnicy wyrazili zgodę na ogólne wstępne badanie przesiewowe w ośrodku, niektóre z tych ocen można przeprowadzić poprzez przegląd wykresów.

Jeśli to możliwe, oceny należy przeprowadzać w podanej tutaj kolejności, aby uniknąć konieczności pobrania próbki i EKG, zanim pacjent spełni podstawowe kryteria wstępne.

• Przegląd wymagań kwalifikacyjnych – kryteria włączenia i wyłączenia
• Gromadzenie informacji demograficznych i historii medycznej, w tym przegląd przyjmowanych wcześniej i aktualnie przyjmowanych leków (w ciągu ostatnich 30 dni)
• Ograniczony egzamin fizyczny
• Pomiar parametrów życiowych (ciśnienie krwi, tętno, częstość oddechów i temperatura w jamie ustnej)
• U kobiet w wieku rozrodczym, próbka moczu do testu ciążowego. Po ustaleniu kwalifikowalności pacjentek zostanie wyznaczona wizyta pierwszego dnia

Wizyta w dniu 1: Dawkowanie i obrazowanie

Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby przybyć wcześnie rano do jednostki badań klinicznych. Należy przeprowadzić następujące oceny w podanej kolejności:

1. Dawkowanie wstępne: Można wykonać do 2 godzin przed rozpoczęciem dawkowania

   • Sprawdź kwalifikowalność i w razie potrzeby zaktualizuj historię medyczną
   • Wykonaj 12-odprowadzeniowe EKG
   • Zmierz parametry życiowe (BP, PR, RR, temperatura)
   • Pobrać próbki krwi i moczu do klinicznych badań laboratoryjnych
   • Pobrać próbki krwi i moczu dla PK
   • Umieść cewnik żylny na ramieniu (co najmniej 20 g)

2. Podawanie dawki dożylnej:

   o Podawany przez cewnik żylny w ramieniu

3. Po podaniu: Około 4 godziny po podaniu

   • Wykonaj 12-odprowadzeniowe EKG
   • Zmierz parametry życiowe (BP, PR, RR, temperatura)
   • Pobrać próbki krwi i moczu do klinicznych badań laboratoryjnych
   • W przypadku pacjentów z podgrupy PK: pobrać próbki krwi i moczu na PK
   • Osoby badane mogą zostać wypisane z kliniki z instrukcją powrotu następnego dnia na wizytę drugiego dnia. Należy przypomnieć uczestnikom, aby zanotowali wszelkie zmiany w stanie zdrowia, które zostaną sprawdzone przez badacza podczas wizyty drugiego dnia.

Wizyta w dniu 2: wizyta kontrolna w klinice lub wcześniejsze zakończenie leczenia

Wizyta ta obejmuje następujące oceny, które można również przeprowadzić, jeśli uczestnik wycofa się wcześniej z badania:

• Ograniczone badanie fizykalne
• EKG 12-odprowadzeniowe
• Oznaki życiowe (BP, PR, RR, temperatura)
• Pobrać próbki krwi i moczu do klinicznych badań laboratoryjnych
• W przypadku pacjentów z podgrupy PK: pobrać próbki krwi i moczu na PK
• Zapytaj uczestników o możliwe zdarzenia niepożądane. Jeśli badacz nie ma dalszych zastrzeżeń wymagających pomocy lekarskiej lub kontroli, uczestnik może zostać zwolniony z kliniki z przypomnieniem, że będzie musiał wrócić w dniu 7.

Wizyta w dniu 7: wizyta kontrolna w klinice lub wcześniejsze zakończenie leczenia

Wizyta ta obejmuje następujące oceny, które można również przeprowadzić, jeśli uczestnik wycofa się wcześniej z badania:

• Ograniczone badanie fizykalne
• EKG 12-odprowadzeniowe
• Oznaki życiowe (BP, PR, RR, temperatura)
• Pobrać próbki krwi i moczu do klinicznych badań laboratoryjnych
• Zapytaj uczestników o możliwe zdarzenia niepożądane. Jeśli badacz nie ma dalszych zastrzeżeń wymagających pomocy lekarskiej lub kontroli, uczestnik może zostać zwolniony z kliniki z przypomnieniem, że otrzyma telefon z kliniki w dniu 15 +/- 2 dni, aby zapytać o wszelkie zmiany w stanie zdrowia od czasu wizyty kontrolnej.

Dzień 15 ± 2: Kontrola telefoniczna Każdy uczestnik, który ukończył badanie podczas wizyty w dniu 7, zostanie zadzwoniony przez członka personelu badawczego ośrodka w dniu 15 +/- 2 dni. Celem rozmowy jest ustalenie, czy pojawiły się jakieś nowe problemy zdrowotne, które mogą wymagać kontroli w klinice przez Badacza lub osobę przez niego wyznaczoną. Nowe problemy zdrowotne zgłoszone przez podmiot powinny zostać omówione przez Badacza, który ustali, czy stanowią one nowe zdarzenie niepożądane. Osoba dzwoniąca powinna również ustalić, czy jakiekolwiek działania niepożądane występujące w czasie wizyty w dniu 7 ustąpiły. Jeżeli nie, należy poinformować Badacza i ustalić, czy potrzebne są dalsze działania następcze.

WCZEŚNIEJSZE PROCEDURY PRZEKOŃCZENIA/WYCOFANIA Całe badanie może zostać przerwane według uznania Nextrast. W takich okolicznościach Badacz zorganizuje ostatnią wizytę dla tych pacjentów, którzy nie osiągnęli Dnia 2 lub 7, oraz dodatkową rozmowę telefoniczną dla tych pacjentów, którzy ukończyli wizytę w Dniu 7, ale nie rozmowę telefoniczną w Dniu 15.

Uczestnicy mogą wycofać się z udziału w badaniu w dowolnym momencie, z dowolnego powodu i bez uprzedzeń.

Wypowiedzenie indywidualnego przedmiotu w badaniu może nastąpić w następujących okolicznościach:

1. Wycofanie świadomej zgody przez podmiot
2. Niemożność dokończenia dawkowania kontrastu dożylnego

3. Każde zdarzenie, które w opinii Badacza sprawia, że ​​dalsze uczestnictwo jest sprzeczne z najlepszym interesem podmiotu.

   Jeżeli badacz usunie uczestnika z badania lub jeśli uczestnik odmówi dalszego udziału w badaniu, wizyta w celu wcześniejszego przerwania badania, składająca się z ocen wymaganych podczas wizyty w dniu 2. lub 7., zostanie przeprowadzona tak szybko, jak to możliwe. Do obowiązków badacza będzie należało zapewnienie, aby wszyscy wycofani pacjenci otrzymali odpowiednią obserwację i opiekę medyczną, jeśli zajdzie taka potrzeba.

   OCENY BEZPIECZEŃSTWA

   Ocena bezpieczeństwa:

   Bezpieczeństwo będzie oceniane poprzez rejestrację zdarzeń niepożądanych, parametrów życiowych, zmian w badaniu przedmiotowym, 12-odprowadzeniowego EKG i następujących klinicznych testów laboratoryjnych:

   Hematologia

   • Hemoglobina (Hgb)
   • Hematokryt (Hct)
   • Liczba płytek krwi
   • Liczba czerwonych krwinek
   • Liczba białych krwinek z różnicą

   Chemia

   • Azot mocznikowy we krwi (BUN)
   • Kreatynina
   • Całkowita bilirubina
   • Fosfataza alkaliczna
   • Transaminaza asparaginianowa (AST)
   • Transaminaza alaninowa (ALT)
   • Transferaza gamma-glutamylowa (GGT)
   • Dehydrogenaza mlekowa (LDH)
   • Glukoza
   • Albumina
   • Całkowite białko
   • Dwuwęglan
   • Fosforan
   • Sód
   • Potas
   • Chlorek
   • Wapń
   • Całkowity cholesterol
   • moczan

   Analiza moczu

   • pH
   • Środek ciężkości
   • Białko
   • Glukoza
   • Ketony
   • Bilirubina
   • Krew
   • Azotyny
   • Leukocyty
   • Urobilinogen
   • Mikroskopowa analiza moczu

   Zdarzenia niepożądane Gromadzenie i rejestrowanie zdarzeń niepożądanych rozpocznie się natychmiast po podaniu badanego produktu (kontrast Z100 IV) i będzie obejmować wyłącznie zdarzenia występujące w trakcie leczenia (wynikające z leczenia). Wszelkie zmiany w stanie zdrowia uczestnika, które wystąpią pomiędzy podpisaniem świadomej zgody a dawkowaniem, zostaną zarejestrowane jako aktualizacja historii medycznej uczestnika.

   Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby zgłaszali zdarzenia niepożądane w trakcie badania, a personel będzie zadawał im pytania dotyczące działań niepożądanych przez cały czas trwania badania. Badacz (i/lub wyznaczona osoba) musi udokumentować wszystkie zdarzenia niepożądane zgłoszone od momentu podania dawki do zakończenia rozmowy telefonicznej w 15. dniu. Każdy uczestnik, który zostanie wycofany z badania z powodu zdarzenia niepożądanego, będzie obserwowany do czasu ustąpienia lub ustabilizowania się zdarzenia lub 15 dni po ostatniej dawce, a badacz udokumentuje dostępne informacje uzupełniające w dokumentacji źródłowej uczestnika i CRF

   Definicja zdarzenia niepożądanego UWAGA: Broszura badacza zawiera informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania preparatu Z100 uzyskane z badań przedklinicznych. Zdarzeniem niepożądanym (zwanym także działaniem niepożądanym) może być dowolny niekorzystny i niezamierzony objaw (np. nieprawidłowy wynik badań laboratoryjnych), objaw, lub choroby tymczasowo związanej ze stosowaniem leku i nie implikuje żadnej oceny związku przyczynowego. Zdarzenie niepożądane może wystąpić w przypadku dowolnego zastosowania leku (np. stosowania poza wskazaniami rejestracyjnymi, stosowania w połączeniu z innym lekiem) i dowolnej drogi podawania, postaci użytkowej lub dawki, łącznie z przedawkowaniem.

   Zdarzeniami niepożądanymi NIE są:

   • Procedury medyczne lub chirurgiczne (np. chirurgia, endoskopia, ekstrakcja zęba, transfuzja). Warunkiem prowadzącym do zabiegu jest AE.
   • Sytuacje, w których nie wystąpiło nieprzewidziane zdarzenie medyczne (np. hospitalizacja w związku z planową operacją, przyjęcia społeczne i/lub dogodne).
   • Nasilenie objawów związane z oczekiwanym ustąpieniem choroby badanej za pomocą tomografii komputerowej.

   Ocena i zgłaszanie zdarzeń niepożądanych Wszystkie zdarzenia niepożądane (tj. nowe zdarzenie lub zaostrzenie wcześniej istniejącego stanu), które wystąpią po podaniu NX9 i do 14 dni po podaniu, muszą zostać zarejestrowane jako AE lub SAE (jeśli dotyczy), w formularzu eCRF i SAE zdarzenia niepożądanego, stosownie do przypadku. Badacz musi śledzić wszystkie zdarzenia niepożądane do czasu ich ustąpienia lub do czasu, gdy badacz i/lub monitorujący lekarz stwierdzą, że zdarzenie jest przewlekłe lub stabilne klinicznie. Jeżeli zdarzenie niepożądane pozostaje nierozwiązane po zakończeniu badania, badacz i lekarz

   Monitor dokona oceny klinicznej w celu ustalenia, czy dalsze monitorowanie zdarzenia niepożądanego jest uzasadnione. Wszyscy pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną ekspozycję na badaną terapię, zostaną poddani ocenie pod kątem bezpieczeństwa badanego leczenia.

   Badacz powinien podjąć próbę ustalenia diagnozy zdarzenia na podstawie oznak, symptomów i/lub innych informacji klinicznych. W takich przypadkach diagnozę należy udokumentować jako zdarzenie niepożądane, a nie pojedyncze objawy przedmiotowe/objawowe.

   Wszystkie zdarzenia niepożądane muszą zostać niezwłocznie udokumentowane w eCRF zdarzeń niepożądanych i ocenione przez badacza. Szczegóły zdarzenia muszą obejmować datę wystąpienia i ustąpienia, dotkliwość, związek z badanym lekiem, powagę oraz to, czy zdarzenie spowodowało wycofanie się uczestnika z badania, wynik i moment podania badanego leku.

   Dotkliwość: Dotkliwość należy stopniować i rejestrować w następujący sposób:

   • Łagodny: Świadomość zdarzenia, ale łatwo tolerowany
   • Umiarkowany: Dyskomfort na tyle, że zakłóca zwykłą aktywność
   • Ciężki: Niezdolność do wykonywania zwykłych czynności, obezwładnienie, wymaga interwencji medycznej

   Związek: Związek zdarzenia niepożądanego z badanym lekiem zostanie określony przez głównego badacza i oceniony przy użyciu następujących definicji:

   • Powiązane: Istnieje wyraźny związek czasowy pomiędzy wystąpieniem zdarzenia a podaniem badanego leku. Znana jest reakcja na środek lub grupę chemiczną lub przewidywana przez znaną farmakologię. Zdarzenia nie można wytłumaczyć stanem klinicznym pacjenta ani innymi czynnikami.
   • Niepowiązane: istnieją dowody na to, że zdarzenie niepożądane ma etiologię inną niż badany lek (np. istniejący wcześniej stan, choroba podstawowa, choroba współistniejąca lub stosowane jednocześnie leki).

   Kryteria te, oprócz dobrej oceny klinicznej, powinny być stosowane jako wytyczne przy ustalaniu oceny związku przyczynowego. Jeżeli uważa się, że zdarzenie nie ma związku z terapią badanym lekiem, należy przedstawić alternatywne wyjaśnienie.

   Poważne zdarzenia niepożądane (SAE) Wszystkie SAE zdefiniowane poniżej, które wystąpiły po pierwszej dawce leku Z100 i do 15 dni po podaniu dawki, należy zgłaszać firmie Nextrast, gdy tylko ośrodek dowie się o nich. Należy również zgłosić wszelkie SAE, które wystąpiły później niż 15 dni od ostatniego podania badanego leku i uznane za co najmniej prawdopodobnie związane z lekiem.

   SAE to AE z tego badania, którego wynikiem jest którykolwiek z następujących wyników:

   • Śmierć
   • Sytuacja zagrażająca życiu (osobnik jest narażony na bezpośrednie ryzyko śmierci)
   • Hospitalizacja szpitalna lub przedłużenie istniejącej hospitalizacji
   • Trwała lub znacząca niepełnosprawność/niezdolność
   • Wada wrodzona/wada wrodzona u potomstwa osobnika, który otrzymał badany lek

   UWAGA: Ważne zdarzenia medyczne, które mogą nie skutkować śmiercią, bezpośrednio zagrażać życiu lub wymagać hospitalizacji, można uznać za SAE, jeżeli w oparciu o odpowiednią ocenę lekarską mogą stanowić zagrożenie dla pacjenta i mogą wymagać interwencji medycznej lub chirurgicznej, aby temu zapobiec. wyników wymienionych w tej definicji.

   Zagrażające życiu zdarzenie niepożądane definiuje się jako każde niekorzystne doświadczenie, które w oczach Badacza stawia osobę na bezpośrednie ryzyko śmierci w wyniku zdarzenia, które miało miejsce. Nie obejmuje to zdarzenia, które mogłoby doprowadzić do śmierci, gdyby nastąpiło z większą dotkliwością.

   „Hospitalizacja szpitalna” oznacza, że ​​pacjent został formalnie przyjęty do szpitala z powodów medycznych na dowolny okres czasu. Prezentacja i opieka na oddziale ratunkowym niekoniecznie stanowią SAE. Powikłania występujące podczas hospitalizacji to AE. Jeśli powikłanie wydłuża hospitalizację, mamy do czynienia z SAE.

   Należy zgłosić wszystkie zgony, niezależnie od przyczyny, w przypadku uczestników badania (w ciągu 28 dni od ostatniej dawki badanego leku). Termin SAE powinien odzwierciedlać zdarzenie prowadzące do śmierci, której skutkiem jest zarejestrowana „śmierć”.

   Kliniczne nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych i inne nieprawidłowe oceny Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych zwykle nie są rejestrowane jako działania niepożądane, chyba że lekarz prowadzący uzna je za istotne klinicznie. Nieprawidłowy wynik badań laboratoryjnych zostanie uznany za zdarzenie niepożądane, jeśli wywołuje objawy kliniczne lub jeśli stopień nieprawidłowości wymaga aktywnego leczenia (np. odstawienie badanego leku, modyfikacja dawki) lub gdy zdarzenie wymaga leczenia lub innej interwencji terapeutycznej (np. suplementy żelaza, transfuzja krwi itp.).

   Jeśli to możliwe, badacz oceni związek wszelkich znacząco nieprawidłowych wyników z leczeniem objętym protokołem i stanem klinicznym. Wszystkie klinicznie istotne nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych będą monitorowane do czasu ich powrotu do normy lub ustabilizowania się.

   Oceny bezpieczeństwa budzące szczególne obawy:

   Chociaż ocena bezpieczeństwa będzie miała charakter otwarty, szczególna uwaga zostanie zwrócona na możliwą reakcję alergiczną, uszkodzenie nerek i wynaczynienie środka kontrastowego. Obawy te wynikają z faktu, że te zdarzenia niepożądane zostały powiązane z dożylnym podaniem środka kontrastowego. Monitorowanie tych zdarzeń niepożądanych będzie następujące:

   i) Alergia. Uczestnicy będą monitorowani podczas wstrzyknięcia środka dożylnego, w czasie zabiegu, po wyjściu, a następnie telefonicznie/ podczas wizyty kontrolnej.

   ii) Uszkodzenie nerek. Pacjenci będą monitorowani za pomocą seryjnych badań stężenia kreatyniny w surowicy i moczu, w tym 1 i 7 dni po wstrzyknięciu środka kontrastowego, a następnie telefonicznie/wizytą kontrolną. Każdy pacjent zgłaszający krwiomocz, skąpomocz, obrzęk nóg lub inne objawy, które mogą być związane z niewydolnością nerek, zostanie poproszony o ponowną wizytę u personelu badania w celu dalszego badania.

   iii) Podskórne wynaczynienie środka kontrastowego. Uczestnicy będą monitorowani podczas i bezpośrednio po wstrzyknięciu dożylnego środka kontrastowego pod kątem oznak miejscowego wynaczynienia środka kontrastowego. Jeśli podejrzewa się wynaczynienie środka kontrastowego, część ciała zostanie masowana, potraktowana zimnym kompresem i uniesiona. Część ciała, dystalna część ramienia i palce będą monitorowane pod kątem bólu, drętwienia i siły. Jeżeli istnieją obawy dotyczące zespołu przedziału ciasnoty, pacjent zostanie przeniesiony na oddział ratunkowy w celu monitorowania pod kątem podwyższonego ciśnienia w przedziałach i zostanie oceniony w ramach pilnych konsultacji w zakresie chirurgii plastycznej.

   METODY STATYSTYCZNE

   METODY STATYSTYCZNE

   Rozważania ogólne Wszystkie ilościowe punkty końcowe zostaną podsumowane przy użyciu statystyk opisowych (n, średnia, odchylenie standardowe, mediana, 25. kwartyl, 75. kwartyl, wartości minimalne i maksymalne). Wszystkie jakościowe punkty końcowe zostaną podsumowane jako liczba pacjentów spełniających punkt końcowy i odsetek pacjentów w odpowiedniej populacji. Mianownik zostanie wyświetlony w razie potrzeby.

   W stosownych przypadkach zostaną przeprowadzone wnioski statystyczne. Stosowane będą wyłącznie testy dwustronne z α=0,05.

   Analiza populacji

   Planowane są następujące populacje do analizy:

   • Populacja bezpieczna: wszyscy pacjenci, którym podano kontrast NX9.

   Rozmieszczenie pacjentów i dane demograficzne Podsumowana zostanie liczba badanych i leczonych pacjentów. Mianownikiem do obliczenia wartości procentowych będzie liczba leczonych osobników.

   Następujące kategorie zostaną również podsumowane w odniesieniu do dyspozycji tematycznej:

   • Ukończył badanie
   • Wcześniejsze przerwanie udziału w badaniu i powód przerwania Dane demograficzne uczestników zostaną podsumowane dla wszystkich uczestników w populacji bezpieczeństwa. Oprócz cech demograficznych uwzględnione zostaną odpowiednie cechy wyjściowe. Nie będą przeprowadzane żadne badania statystyczne. Dodatkowe szczegóły zostaną podane w Planie Analizy Statystycznej (SAP).

   Punkty końcowe bezpieczeństwa Bezpieczeństwo będzie oceniane poprzez ocenę klinicznych badań laboratoryjnych, PE, EKG i pomiarów parametrów życiowych w różnych punktach czasowych badania oraz poprzez dokumentację działań niepożądanych. Podsumowane zostaną wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa zebrane podczas lub po podaniu kontrastu NX9.

   Wszystkie dane zebrane w trakcie badania zostaną uwzględnione w wykazach danych.

   Zdarzenia niepożądane Zdarzenia niepożądane zostaną podsumowane według klasy układów i narządów w słowniku medycznym dotyczącym działań regulacyjnych (MedDRA) oraz preferowanego terminu. Wszystkie tematy w zestawie analizy bezpieczeństwa zostaną uwzględnione w podsumowaniach. Zdarzenia zostaną podsumowane na podstawie daty ich rozpoczęcia. Zdarzenie niepożądane powstałe podczas leczenia (TEAE) będzie zdefiniowane jako każde zdarzenie niepożądane, które rozpoczyna się w dniu lub po dacie podania kontrastu NX9.

   Przedstawione zostanie ogólne podsumowanie TEAE. Podsumowania (liczba i odsetek pacjentów) TEAE (według klasy układów i narządów i preferowanego terminu) zostaną dostarczone:

   • TEAE
   • TEAE związane z leczeniem
   • TEAE prowadzące do zaprzestania stosowania badanego leku
   • Poważne TEAE
   • Poważne TEAE związane z leczeniem

   Nie będą przeprowadzane żadne badania statystyczne. Wszystkie zdarzenia niepożądane zebrane podczas badania zostaną przedstawione w wykazach danych. Dodatkowo zostanie udostępniony wykaz wszelkich działań niepożądanych prowadzących do śmierci.

   Dane z laboratorium klinicznego Podsumowania wyników badań laboratorium klinicznego i zmian w stosunku do wartości wyjściowych zostaną wykonane przy użyciu statystyk opisowych podczas wizyty. W podsumowaniach tych zostaną uwzględnione wszystkie tematy w populacji bezpieczeństwa. Nie będą przeprowadzane żadne badania statystyczne.

   Inne oceny bezpieczeństwa Dostarczone zostaną indywidualne dane dotyczące wyników badania fizykalnego, leków stosowanych wcześniej i jednocześnie oraz historii choroby. Zapisy EKG z dwunastu odprowadzeń i pomiary parametrów życiowych zostaną wymienione według tematu i podsumowane według częstości występowania zdarzeń/nieprawidłowości lub, w stosownych przypadkach, statystyką opisową. Nie będą przeprowadzane żadne badania statystyczne.

   KRYTERIA ZAKOŃCZENIA BADANIA Badacz ma prawo zakończyć badanie w interesie bezpieczeństwa i dobra uczestników w porozumieniu z Nextrast, Inc. Nextrast, Inc. zastrzega sobie prawo do zakończenia lub zmiany badania w dowolnym momencie z powodów administracyjnych lub w przypadku kontynuacji protokołu stanowiłoby potencjalne ryzyko dla bezpieczeństwa uczestników.

   ZAKAZY I OGRANICZENIA

   Uczestnicy muszą wyrazić chęć przestrzegania następujących zakazów i ograniczeń przez cały czas trwania badania:

   • Zakaz spożywania alkoholu i żywności zawierającej alkohol,
   • Zakaz podawania jakichkolwiek leków na receptę,

   KRYTERIA WYCOFANIA UCZESTNIKA Uczestnicy zostaną poinformowani, że mają prawo wycofać się z badania w dowolnym momencie i z dowolnego powodu, bez uszczerbku dla ich opieki medycznej. Badacz ma również prawo wycofać uczestników z badania, jeśli leży to w jego najlepszym interesie lub jeśli u uczestnika wystąpi zdarzenie niepożądane uzasadniające przedwczesne wycofanie się.

   Pacjenci mogą zostać wycofani z badania, jeśli:

   • Przystąpili do badania z naruszeniem protokołu
   • Stosowanie lub wymaganie stosowania zabronionych leków towarzyszących
   • Są niezgodne z procedurami badawczymi
   • Doznaj AE, które uzasadnia przedwczesne wycofanie

   Postępowanie u wszystkich leczonych pacjentów powinno odbywać się zgodnie z powyższym Harmonogramem Procedury. U wszystkich pacjentów, nawet tych, którzy przedwcześnie przerwali udział w badaniu, należy, jeśli to możliwe, przeprowadzić wszystkie badania podczas wizyty na zakończenie badania. Wszystkie procedury i ostateczną dyspozycję pacjentów należy udokumentować w formularzu opisu przypadku (CRF). W przypadku wszystkich uczestników, którzy wycofają się przedwcześnie, badacz wskaże w formularzu badania klinicznego jeden z następujących powodów wycofania:

   • Śmierć
   • Przegrana z kontynuacją
   • Zdarzenie niepożądane
   • Nieprzestrzeganie zaleceń dotyczących badanego leku
   • Decyzja lekarza
   • Ciąża
   • Naruszenie protokołu
   • Zakończenie badania przez sponsora
   • Wycofanie zgody

   Każdy uczestnik, który przerwie udział w badaniu z powodu zdarzenia niepożądanego, będzie ściśle monitorowany do czasu ustąpienia lub stabilizacji zdarzenia niepożądanego lub do 30 dni po ostatniej dawce, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Badacz powinien udokumentować przyczynę zaprzestania badania w dokumentacji źródłowej i CRF.

   W przypadku wycofania przez uczestnika zgody na udział w badaniu, wcześniejsze wycofanie powinno zostać udokumentowane przez Badacza (lub osobę przez niego wyznaczoną) na odpowiednich stronach CRF i dokumentach źródłowych po potwierdzeniu.

   Wizyta w ramach wcześniejszego wycofania:

   Jak wskazano powyżej, w przypadku, gdy uczestnik zaprzestanie udziału w badaniu w dowolnym momencie przed ostateczną rozmową telefoniczną na zakończenie badania, jeśli to możliwe, uczestnik powinien przejść wszystkie oceny uzupełniające, jak opisano dla Dnia 2. Powód zaprzestanie leczenia musi być w pełni udokumentowane w dokumentacji źródłowej pacjenta oraz w formie badania klinicznego.

   ZAŚLEPANIE Niniejsze badanie jest badaniem podwójnie ślepym, co oznacza, że ​​uczestnicy i badacze nie będą wiedzieć, czy pacjentom podaje się substancję czynną, czy placebo. To podwójnie ślepe podejście pomaga zapewnić obiektywność ocen. Farmaceuta ośrodka klinicznego lub osoba przez niego wyznaczona będzie pełnić funkcję osoby odpowiedzialnej za randomizację i będzie wydawać zarówno aktywny lek, jak i placebo w dniu podania, zgodnie z harmonogramem randomizacji.

   Dane dotyczące randomizacji są traktowane ściśle poufnie i są dostępne wyłącznie dla upoważnionego personelu, a apteka będzie miała dostęp do kodów awaryjnych, które ujawniają przypisanie grupy terapeutycznej dla konkretnego uczestnika badania. Można je otworzyć w trakcie badania tylko wtedy, gdy dobro uczestnika wymaga wiedzy przydział leczenia pacjenta. Jeżeli badacz zdecyduje, że odślepienie jest uzasadnione, powinien dołożyć wszelkich starań, aby skontaktować się z Nextrast (monitorem medycznym lub przedstawicielem) przed odślepieniem przydzielonego leczenia uczestnikowi badania. Jeżeli przydział leczenia uczestnika badania zostanie odślepiony, należy natychmiast powiadomić firmę Nextrast Inc.

   Osoba badana nie może przełamać ślepej próby leku, chyba że informacje dotyczące badanego leku są niezbędne do leczenia pacjenta. Jeśli to możliwe, przed odślepieniem należy przeprowadzić całą ocenę badania i związek przyczynowy. W przypadku nagłego przypadku medycznego, jeśli to możliwe, należy skontaktować się z MM lub osobą przez niego wyznaczoną, zanim zasłona dotycząca leku badanego zostanie przełamana, aby omówić potrzebę odślepienia. Jeżeli zasłona badanego leku zostanie uszkodzona, należy jak najszybciej powiadomić sponsora.

   Osoba badana nie może przełamać ślepej próby leku badanego, chyba że informacje dotyczące leku badanego są niezbędne do leczenia pacjenta. Jeśli to możliwe, przed odślepieniem należy przeprowadzić całą ocenę badania i związek przyczynowy. W przypadku nagłego przypadku medycznego, jeśli to możliwe, należy skontaktować się z monitorem medycznym lub osobą przez niego wyznaczoną, zanim zasłona dotycząca leku badanego zostanie przerwana, aby omówić potrzebę odślepienia. Jeżeli zasłona badanego leku zostanie uszkodzona, należy jak najszybciej powiadomić sponsora. Zaślepienie podmiotu może zostać zerwane tylko wtedy, gdy główny badacz uzna to za konieczne dla bezpieczeństwa uczestnika i najlepiej po konsultacji z Monitorem Medycznym w Nextrast, Inc. Ślepota może zostać przerwana w przypadku pojedynczego pacjenta, który w trakcie leczenia spełni kryteria zatrzymania zwiększania dawki