Estudio de seguridad de fase 1 de Z100 en voluntarios sanos

Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos y de aumento de dosis en sujetos sanos para evaluar la seguridad del material de contraste para imágenes médicas Z100 intravenoso.

El desarrollo de un nuevo agente de contraste clínico intravenoso para TC proporcionaría valor diagnóstico para la TC, particularmente para pacientes que no pueden tolerar los agentes existentes. El estudio actual será la primera prueba en humanos de un nuevo material de contraste Z100 con excelente señal y seguridad en pruebas preclínicas.

Datos de seguridad preclínicos de respaldo

Z100 ha sido objeto de importantes investigaciones in vivo y de seguridad. Mostramos que la eliminación renal de Z100 y la baja retención en otros órganos son comparables a las de los agentes de contraste para TC actuales. Z100 es bien tolerado, ya que se administró a ratas en dosis de 3000 mg/kg y repetidamente en conejos y cerdos en dosis de 400 a 540 mg/kg. Z100 mostró un aumento mínimo y transitorio en solo un marcador de estrés renal urinario (lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos, NGAL) después de una inyección intravenosa de 1500 mg/kg en ratas, pero no se observó evidencia histopatológica de lesión renal. Los recuentos sanguíneos y la química clínica de las ratas que recibieron Z100 a 1500 y 3000 mg/kg se mantuvieron sin cambios con respecto a los controles. Los recuentos sanguíneos y las mediciones de química clínica de conejos y cerdos tampoco mostraron efectos adversos, aunque estos estudios se centraron en imágenes donde la seguridad no era un criterio de valoración. La inyección peritoneal de Z100 a 500 mg/kg en ratas mostró una rápida eliminación en la tomografía computarizada del día 2 sin toxicidad observable. Las pruebas de buenas prácticas de laboratorio de Z100 en ratas y perros no mostraron toxicidad atribuible a Z100.

PLAN DE INVESTIGACIÓN

DISEÑO GENERAL DEL ESTUDIO

Este es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos y de aumento de dosis en sujetos sanos para evaluar la seguridad del material de contraste intravenoso Z100 CT.

Este primer ensayo clínico de fase 1 en humanos probará la seguridad de dosis crecientes de Z100 que ha demostrado alta seguridad y eficacia como agente de contraste intravenoso en pruebas preclínicas extensas.

Los sujetos de este estudio serán voluntarios adultos sanos, incluidos sujetos obesos pero sanos de hasta 450 libras. Los sujetos serán reclutados y asignados aleatoriamente a una cohorte y a un artículo de prueba.

Se evaluará un total de 24 sujetos con 18 sujetos asignados al azar para recibir el fármaco activo y 6 sujetos asignados al azar para recibir control con placebo de forma doble ciego. Se inscribirán un total de tres cohortes de 8 sujetos. Los sujetos de la primera cohorte recibirán una dosis baja. Se realizará una revisión de los datos de seguridad de los 8 sujetos. Si menos de 2 sujetos muestran eventos adversos graves, se inscribirá la segunda cohorte. Luego se revisará una revisión de los datos de seguridad de estos 8 sujetos, y si menos de 2 sujetos muestran eventos adversos graves, se inscribirá la última cohorte. Esta última cohorte recibirá una dosis alta del artículo de prueba intravenoso. Para cada cohorte, seis sujetos serán asignados al azar para recibir Z100 y dos para recibir placebo.

El estudio se realizará en un centro exclusivo de Fase Clínica 1. Es deseable un centro de Fase Clínica 1 dedicado debido a las pruebas especializadas y el reclutamiento de sujetos requeridos y la necesidad de un estricto cumplimiento de los procedimientos del manual del estudio. Se enfatizará y documentará la buena práctica clínica en todos los aspectos de este ensayo.

PRODUCTO EN INVESTIGACIÓN - CONTRASTE INYECTABLE

Producto en investigación y descripción del placebo Z100 se administrará como una formulación inyectable. La formulación acuosa se habrá preparado como un fluido transparente embotellado estéril. Se preparará un placebo salino de apariencia similar.

Preparación del producto en investigación El frasco del agente se abrirá en la sala de TC y se cargará manualmente en la jeringa del inyector de TC de la misma manera que el material de contraste para TC convencional, con cuidado de eliminar las burbujas de gas. Es probable que el volumen de inyección sea de 2 ml por kg de peso corporal, pero puede aumentarse a 5 ml por kg de peso corporal en el grupo de dosis alta. En algunos sujetos obesos, es posible que no se pueda alcanzar un volumen de dosis de 2 o 4 ml por kg debido a las limitaciones del inyector de contraste. En tales casos, se utilizará la dosis máxima factible (el límite del inyector eléctrico, que es 220 ml). Este ajuste y volumen de dosis máximo reflejan la práctica estándar en radiología clínica.

Responsabilidad y almacenamiento del producto en investigación El producto en investigación se almacenará a temperatura ambiente en un área segura bajo llave, bajo la responsabilidad de la farmacia de la unidad de investigación clínica o su designado. El investigador o la farmacia en investigación deben mantener registros precisos de la recepción de todos los medicamentos del estudio, incluida la fecha de recepción, el número de lote, la cantidad recibida, el estado del paquete y la disposición. Se mantendrán registros de dispensación que incluyan la fecha y la cantidad del fármaco del estudio dispensado y la identidad del sujeto que recibe el fármaco del estudio.

Después de la dosificación, todas las botellas vacías se conservarán hasta que se complete la conciliación con los registros de dispensación y envío. Luego, los frascos vacíos pueden destruirse según la política de farmacia de investigación.

Luego de la conciliación final (al final del estudio), el medicamento del estudio no utilizado puede destruirse de acuerdo con las pautas del sitio o devolverse a Nextrast, Inc.

Las etiquetas de etiquetado y embalaje de productos en investigación cumplirán con todos los requisitos reglamentarios aplicables para el etiquetado de ingredientes farmacéuticos activos. Las etiquetas contendrán el nombre del medicamento, el número de protocolo, la fecha de fabricación, las condiciones de almacenamiento y una declaración de precaución de que el medicamento es únicamente para uso en investigación clínica.

Métodos para asignar sujetos a grupos de dosis:

La asignación del tratamiento del sujeto se basará en un esquema de aleatorización generado por computadora con una proporción de 3:1 (activo:placebo) para cada una de las tres cohortes de nivel de fármaco. El enmascaramiento del fármaco del estudio se mantendrá mediante un programa de aleatorización realizado por el personal de aleatorización del farmacéutico en la farmacia de CRU.

POBLACIÓN SUJETA

Criterios de inclusión

Para ser elegible para la inscripción, una asignatura debe cumplir con los siguientes criterios:

1. Entiende los requisitos del estudio y proporciona consentimiento informado por escrito antes de someterse a cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
2. El sujeto tiene entre 18 y 85 años, inclusive.
3. Tiene buen acceso venoso según lo determine el investigador en el momento de la selección.
4. Es capaz de permanecer acostado con los brazos por encima de la cabeza durante 15 minutos y contener la respiración durante 15 segundos.
5. Pesa hasta 450 libras

Criterios de exclusión

Los sujetos serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

1. Está embarazada (según lo determinado por una prueba de embarazo en orina en el momento del consentimiento)
2. Tiene una enfermedad cardiovascular, respiratoria, hepática, gastrointestinal, hematológica, neurológica, psiquiátrica o de otro tipo importante que pueda interferir con los objetivos del estudio y/o plantear problemas de seguridad;
3. Tiene evidencia de insuficiencia renal de moderada a grave o insuficiencia renal (definida como una tasa de filtración glomerular estimada <60 ml/minuto)
4. Tiene alergia a la tomografía computarizada yodada u otro material de contraste médico intravenoso.
5. Pesa más de 450 libras, lo que resultaría en la imposibilidad de escanearlo en una tomografía computarizada.
6. está amamantando
7. Es una mujer en edad fértil que no está utilizando método anticonceptivo de doble protección.

Reemplazo de sujetos Este estudio planea inscribir 24 sujetos evaluables. A los efectos de este estudio, los sujetos "evaluables" son aquellos a los que se les inyecta con éxito la dosis completa del artículo de prueba intravenoso. Los sujetos no evaluables podrán ser reemplazados previa discusión entre el Investigador Principal y Nextrast.

CALENDARIO DE TRÁMITES

Visitas de estudio Hay 4 visitas clínicas planificadas y 1 llamada telefónica de seguimiento planificada para este estudio. Es posible que se necesiten visitas adicionales si es necesario realizar un seguimiento de un evento adverso o si la detección no puede realizarse en una sola visita. Los investigadores deben programar las visitas dentro de los plazos especificados en el protocolo, a menos que reciban el permiso de Nextrast o que acontecimientos imprevisibles impidan que el sujeto cumpla.

Todos los procedimientos del estudio deben registrarse en la documentación fuente (aparición principal de un registro) mantenida por el centro clínico.

Consentimiento informado Antes de realizar cualquier actividad relacionada con el estudio según este protocolo, incluidas pruebas y evaluaciones de detección, se debe obtener del sujeto el consentimiento informado por escrito con el ICF aprobado por el IRB de acuerdo con las prácticas y regulaciones locales.

Se debe entregar al sujeto una copia del ICF, firmada y fechada por el sujeto, y documentada en la documentación fuente del sujeto. El formulario de consentimiento original firmado se conservará con los registros del estudio.

Visita de selección (Días -30 a 0):

Una vez que se obtiene el consentimiento informado, se realizarán las siguientes evaluaciones para establecer la elegibilidad del sujeto para el estudio. Nota: en los casos en que los sujetos hayan dado su consentimiento para una evaluación previa general en el sitio, algunas de estas evaluaciones se pueden realizar mediante revisión de expedientes.

Cuando sea posible, las evaluaciones deben realizarse en el orden que se indica aquí para evitar las demandas de recolección de muestras y ECG antes de que el sujeto supere los requisitos de los criterios básicos de ingreso.

• Revisión de los requisitos de elegibilidad: criterios de inclusión y exclusión
• Recopilación de información demográfica e historial médico, incluida la revisión de medicamentos anteriores y en curso (tomado en los 30 días anteriores)
• Examen físico limitado
• Medición de signos vitales (presión arterial, frecuencia del pulso, frecuencia respiratoria y temperatura bucal)
• En mujeres en edad fértil, muestra de orina para prueba de embarazo. Una vez que se establezca la elegibilidad, se programará la visita del día 1 de los sujetos.

Visita del día 1: dosificación e imágenes

Se indicará a los sujetos que lleguen temprano en la mañana a la unidad de investigación clínica. Las siguientes evaluaciones deben realizarse en el orden indicado:

1. Predosis: Puede realizarse hasta 2 horas antes del inicio de la dosificación.

   • Revisar la elegibilidad y actualizar el historial médico según sea necesario.
   • Realizar un ECG de 12 derivaciones
   • Tomar signos vitales (PA, PR, RR, temperatura)
   • Obtener muestras de sangre y orina para pruebas de laboratorio clínico.
   • Obtener muestras de sangre y orina para PK
   • Colocar catéter venoso en el brazo (mínimo 20g)

2. Administración de dosis intravenosas:

   o Administrado mediante catéter venoso en el brazo.

3. Post-dosificación: Aproximadamente 4 horas después de la dosis

   • Realizar un ECG de 12 derivaciones
   • Tomar signos vitales (PA, PR, RR, temperatura)
   • Obtener muestras de sangre y orina para pruebas de laboratorio clínico.
   • Para sujetos del subgrupo PK: obtenga muestras de sangre y orina para PK
   • Los sujetos de consulta sobre posibles EA El sujeto puede ser dado de alta de la clínica con instrucciones de regresar al día siguiente para la visita del día 2. Se debe recordar a los sujetos que tomen nota de cualquier cambio en su salud que será revisado por el investigador en la visita del día 2.

Visita del día 2: seguimiento en la clínica o terminación anticipada

Las siguientes evaluaciones están incluidas en esta visita y también se pueden realizar si un sujeto se retira temprano del estudio:

• Examen físico limitado
• ECG de 12 derivaciones
• Signos vitales (PA, PR, RR, temperatura)
• Obtener muestras de sangre y orina para pruebas de laboratorio clínico.
• Para sujetos del subgrupo PK: obtenga muestras de sangre y orina para PK
• Consultar a los sujetos sobre posibles EA. Si el investigador no tiene más inquietudes que requieran atención médica o seguimiento, el sujeto puede ser dado de alta de la clínica con un recordatorio de que deberá regresar el día 7.

Visita del día 7: seguimiento en la clínica o terminación anticipada

Las siguientes evaluaciones están incluidas en esta visita y también se pueden realizar si un sujeto se retira temprano del estudio:

• Examen físico limitado
• ECG de 12 derivaciones
• Signos vitales (PA, PR, RR, temperatura)
• Obtener muestras de sangre y orina para pruebas de laboratorio clínico.
• Consultar a los sujetos sobre posibles EA. Si el investigador no tiene más inquietudes que requieran atención médica o seguimiento, el sujeto puede ser dado de alta de la clínica con un recordatorio de que recibirá una llamada telefónica de la clínica el día 15 +/- 2 días. para preguntar sobre cualquier cambio en su salud desde esta visita de seguimiento.

Día 15 ± 2: Seguimiento telefónico Cada sujeto que haya completado el estudio hasta la visita del día 7 será llamado por un miembro del personal del estudio del sitio el día 15 +/- 2 días. El propósito de la llamada es determinar si ha surgido algún problema de salud nuevo que pueda requerir seguimiento en la clínica por parte del investigador o su designado. Los nuevos problemas de salud informados por el sujeto deben ser revisados ​​por el investigador, quien determinará si constituyen o no un nuevo evento adverso. La persona que llama también debe establecer si se han resuelto los EA que estaban en curso en el momento de la visita del día 7. De lo contrario, se debe informar al investigador y se debe determinar si se necesita o no más seguimiento.

PROCEDIMIENTOS DE DISCONTINUACIÓN/RETIRADA TEMPRANA Todo el estudio puede suspenderse a discreción de Nextrast. En estas circunstancias, el investigador programará una visita final para aquellos sujetos que no hayan llegado al día 2 o 7 y una llamada telefónica de seguimiento para aquellos sujetos que hayan completado la visita del día 7 pero no la llamada telefónica del día 15.

Los sujetos son libres de retirarse de la participación en el estudio en cualquier momento, por cualquier motivo y sin prejuicios.

La participación de un sujeto individual en el estudio podrá finalizar en las siguientes circunstancias:

1. Retiro del consentimiento informado por parte del sujeto
2. Incapacidad para completar la dosificación con el contraste intravenoso.

3. Cualquier suceso que, en opinión del Investigador, haga que la participación continua sea contraria a los mejores intereses del sujeto.

   Si un investigador retira a un sujeto del estudio, o si un sujeto rechaza seguir participando en el estudio, se completará lo antes posible una visita de interrupción temprana, que constará de las evaluaciones requeridas en la visita del día 2 o 7. Será responsabilidad del investigador garantizar que todos los sujetos retirados reciban un seguimiento y atención médica adecuados si es necesario.

   EVALUACIONES DE SEGURIDAD

   Evaluación de Seguridad:

   La seguridad se evaluará mediante el registro de eventos adversos, signos vitales, cambios en el examen físico, ECG de 12 derivaciones y las siguientes pruebas de laboratorio clínico:

   Hematología

   • Hemoglobina (Hgb)
   • Hematocrito (Hct)
   • recuento de plaquetas
   • Recuento de glóbulos rojos
   • Recuento de glóbulos blancos con diferencial.

   Química

   • Nitrógeno ureico en sangre (BUN)
   • creatinina
   • Bilirrubina total
   • Fosfatasa alcalina
   • Aspartato transaminasa (AST)
   • Alanina transaminasa (ALT)
   • Gamma-glutamil transferasa (GGT)
   • Deshidrogenasa láctica (LDH)
   • Glucosa
   • Albúmina
   • Proteína total
   • Bicarbonato
   • Fosfato
   • Sodio
   • Potasio
   • Cloruro
   • Calcio
   • Colesterol total
   • urato

   Análisis de orina

   • pH
   • Peso específico
   • Proteína
   • Glucosa
   • Cetonas
   • Bilirrubina
   • Sangre
   • nitritos
   • Leucocitos
   • Urobilinógeno
   • Análisis microscópico de orina.

   Eventos adversos La solicitud y el registro de eventos adversos comenzarán inmediatamente después de la dosificación del producto del estudio (contraste Z100 IV) e incluirán solo eventos durante el tratamiento (emergentes del tratamiento). Cualquier cambio en la salud de un sujeto que ocurra entre la firma del consentimiento informado y la dosificación se registrará como actualizaciones del historial médico del sujeto.

   Se indicará a los sujetos que informen sobre los EA durante el estudio y el personal interrogará a los sujetos sobre los EA durante todo el estudio. El investigador (y/o su designado) debe documentar todos los EA informados desde el momento de la administración hasta la finalización de la llamada telefónica del día 15. Cualquier sujeto que sea retirado del estudio debido a un EA será seguido hasta que el evento se haya resuelto o estabilizado o 15 días después de la última dosis y el investigador documentará la información de seguimiento disponible en la documentación fuente y el CRF del sujeto.

   Definición de un evento adverso NOTA: El folleto del investigador contiene información de seguridad para Z100 obtenida de los estudios preclínicos. Un evento adverso (también conocido como experiencia adversa) puede ser cualquier signo desfavorable e involuntario (p. ej., un hallazgo anormal de laboratorio), síntoma, o enfermedad asociada temporalmente con el uso de una droga y no implica ningún juicio sobre la causalidad. Un evento adverso puede surgir con cualquier uso del medicamento (p. ej., uso no indicado en la etiqueta, uso en combinación con otro medicamento) y con cualquier vía de administración, formulación o dosis, incluida una sobredosis.

   Los eventos adversos NO son:

   • Procedimientos médicos o quirúrgicos (p. ej., cirugía, endoscopia, extracción dental, transfusión). La condición que da lugar al procedimiento es el AE.
   • Situaciones en las que no ha ocurrido un suceso médico adverso (por ejemplo, hospitalización para cirugía electiva, admisiones sociales y/o de conveniencia).
   • Empeoramiento de los síntomas asociado con la disminución esperada de la enfermedad que se estudia mediante TC.

   Evaluación y notificación de eventos adversos Todos los EA (es decir, un evento nuevo o una exacerbación de una condición preexistente) que ocurren después de la dosificación de NX9 y hasta 14 días después de la dosificación deben registrarse como EA o EAG (si corresponde). en el formulario de evento adverso eCRF y SAE, según corresponda. El investigador debe seguir todos los EA hasta que se resuelva, o hasta que el investigador y/o el monitor médico determinen que el evento es crónico o clínicamente estable. Si un EA permanece sin resolver al finalizar el estudio, el investigador y el médico

   El monitor realizará una evaluación clínica para determinar si se justifica un seguimiento continuo del EA. Todos los sujetos que hayan recibido al menos una exposición a la terapia del estudio serán evaluados para determinar la seguridad del tratamiento del estudio.

   El investigador debe intentar establecer un diagnóstico del evento basándose en signos, síntomas y/u otra información clínica. En tales casos, el diagnóstico debe documentarse como EA y no como signos/síntomas individuales.

   Todos los EA deben documentarse de inmediato en el eCRF de eventos adversos y ser evaluados por el investigador. Los detalles del evento deben incluir las fechas de inicio y resolución, gravedad, relación con el fármaco del estudio, gravedad y si el evento provocó que el sujeto se retirara del estudio, resultado y momento con respecto a la administración del fármaco del estudio.

   Gravedad: La gravedad debe clasificarse y registrarse de la siguiente manera:

   • Leve: Conciencia del evento pero fácilmente tolerado.
   • Moderado: malestar suficiente como para causar interferencia con la actividad habitual.
   • Grave: Incapacidad para realizar la actividad habitual, incapacitante, requiere intervención médica.

   Relación: El investigador principal determinará la relación del evento adverso con el fármaco del estudio y la evaluará utilizando las siguientes definiciones:

   • Relacionado: Existe una relación temporal distinta entre el inicio del evento y la administración del fármaco del estudio. Existe una reacción conocida al agente o grupo químico o predicha por farmacología conocida. El evento no puede explicarse por el estado clínico del sujeto u otros factores.
   • No relacionado: existe evidencia de que el EA tiene una etiología distinta al fármaco del estudio (p. ej., afección preexistente, enfermedad subyacente, enfermedad intercurrente o medicación concomitante).

   Estos criterios, además del buen juicio clínico, deben utilizarse como guía para determinar la evaluación causal. Si se considera que el evento no está relacionado con la terapia con el fármaco del estudio, entonces se debe proporcionar una explicación alternativa.

   Eventos adversos graves (AAG) Todos los AAG, tal como se definen a continuación y que ocurren después de la primera dosis de Z100 y hasta 15 días después de la dosis, deben informarse a Nextrast tan pronto como el sitio tenga conocimiento de ellos. También se debe informar cualquier EAG que ocurra más de 15 días después de la última administración del fármaco del estudio y que se considere al menos posiblemente relacionado con el fármaco.

   Un SAE es un EA de este estudio que produce cualquiera de los siguientes resultados:

   • Muerte
   • Situación que pone en peligro la vida (el sujeto corre riesgo inmediato de muerte)
   • Hospitalización como paciente hospitalizado o prolongación de la hospitalización existente
   • Discapacidad/incapacidad persistente o significativa
   • Anomalía congénita/defecto de nacimiento en la descendencia de un sujeto que recibió el fármaco del estudio

   NOTA: Los eventos médicos importantes que pueden no provocar la muerte, poner en peligro inmediatamente la vida o requerir hospitalización, pueden considerarse un EAG cuando, según el criterio médico apropiado, pueden poner en peligro al sujeto y pueden requerir una intervención médica o quirúrgica para prevenirlo. de los resultados enumerados en esta definición.

   Un EA potencialmente mortal se define como cualquier experiencia adversa que coloca al sujeto, a la vista del investigador, en riesgo inmediato de muerte por el evento tal como ocurrió. Esto no incluye un evento que podría haber llevado a la muerte, si hubiera ocurrido con mayor gravedad.

   "Hospitalización como paciente internado" significa que el sujeto ha sido admitido formalmente en un hospital por razones médicas, por cualquier período de tiempo. La presentación y atención dentro de un departamento de emergencia no necesariamente constituye un SAE. Las complicaciones que ocurren durante la hospitalización son EA. Si una complicación prolonga la hospitalización, se trata de un EAG.

   Se deben informar todas las muertes, independientemente de la causa, de los sujetos del estudio (dentro de los 28 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio). El término SAE debe reflejar el evento que conduce a la muerte y registrar "muerte" como resultado.

   Anomalías de laboratorio clínico y otras evaluaciones anormales Las anomalías de laboratorio generalmente no se registran como EA a menos que el médico del sitio las considere clínicamente significativas. Un resultado de laboratorio anormal se considerará un EA si induce signos o síntomas clínicos, si la anomalía es de un grado que requiere un manejo activo (p. ej. interrupción del fármaco del estudio, modificación de la dosis) o cuando el evento requiera tratamiento u otra intervención terapéutica (p. ej. suplementos de hierro, transfusión de sangre, etc.).

   El investigador evaluará la relación de cualquier resultado significativamente anormal con el tratamiento del protocolo y la condición clínica, si es posible. Se seguirán todos los resultados de laboratorio anormales clínicamente significativos hasta que vuelvan a la normalidad o se estabilicen.

   Evaluaciones de seguridad de especial preocupación:

   Si bien las evaluaciones de seguridad serán abiertas, se prestará especial atención a posibles reacciones alérgicas, lesiones renales y extravasación de material de contraste. Esta preocupación se debe a que estos eventos adversos se han asociado con el material de contraste intravenoso. El seguimiento de estos eventos adversos será el siguiente:

   i) Alergia. Los sujetos serán monitoreados durante la inyección del agente intravenoso, en el momento del procedimiento, cuando se van y por teléfono/visita de seguimiento posterior.

   ii) Lesión renal. Los sujetos serán monitoreados mediante creatinina sérica en serie y análisis de orina, incluidos 1 y 7 días después de la inyección del material de contraste, y por teléfono/visita de seguimiento posterior. A cualquier paciente que informe hematuria, oliguria, hinchazón de las piernas u otros síntomas que puedan estar relacionados con insuficiencia renal se le pedirá que vuelva a visitar al personal del estudio para una investigación más profunda.

   iii) Extravasación subcutánea de material de contraste. Los sujetos serán monitoreados durante e inmediatamente después de la inyección del agente de contraste intravenoso para detectar signos de extravasación local de material de contraste. Si se sospecha una extravasación de material de contraste, se masajeará esa parte del cuerpo, se tratará con una compresa fría y se elevará. Se controlará la parte del cuerpo y la parte distal del brazo y los dedos para detectar dolor, entumecimiento y fuerza. Si existe preocupación por el síndrome compartimental, el sujeto será trasladado al departamento de emergencias para ser monitoreado en busca de presiones compartimentales elevadas y será evaluado mediante consultas de cirugía plástica emergente.

   MÉTODOS ESTADÍSTICOS

   MÉTODOS ESTADÍSTICOS

   Consideraciones generales Todos los criterios de valoración cuantitativos se resumirán mediante estadísticas descriptivas (n, media, desviación estándar, mediana, cuartil 25, cuartil 75, valores mínimo y máximo). Todos los criterios de valoración cualitativos se resumirán por el número de sujetos que cumplen el criterio de valoración y el porcentaje de sujetos de la población adecuada. El denominador se mostrará cuando sea necesario.

   La inferencia estadística se realizará según corresponda. Sólo se utilizarán pruebas bilaterales con un α=0,05.

   Análisis de poblaciones

   Están previstas las siguientes poblaciones de análisis:

   • Población de seguridad: todos los sujetos que reciben una administración de contraste NX9.

   Disposición de sujetos y datos demográficos Se resumirá el número de sujetos examinados y tratados. El denominador para el cálculo de porcentajes será el número de sujetos tratados.

   También se resumirán las siguientes categorías para la disposición del tema:

   • Completó el estudio
   • Interrupción temprana del estudio y motivo de la interrupción. Se resumirán los datos demográficos de los sujetos para todos los sujetos de la población de seguridad. Se incluirán características iniciales apropiadas además de las características demográficas. No se realizarán pruebas estadísticas. Se proporcionarán detalles adicionales en el Plan de Análisis Estadístico (SAP).

   Criterios de valoración de seguridad La seguridad se evaluará mediante la evaluación de pruebas de laboratorio clínico, PE, ECG y mediciones de signos vitales en varios momentos durante el estudio, y mediante la documentación de los EA. Se resumirán todos los datos de seguridad recopilados durante o después de la administración del contraste NX9.

   Todos los datos recopilados durante el curso del estudio se incluirán en los listados de datos.

   Eventos adversos Los eventos adversos se resumirán según la clasificación de órganos del sistema y el término preferido del Diccionario médico para actividades regulatorias (MedDRA). Todos los temas del conjunto de análisis de seguridad se incluirán en los resúmenes. Los eventos se resumirán en función de la fecha de inicio del evento. Un evento adverso emergente del tratamiento (TEAE) se definirá como cualquier evento adverso que comience en o después de la fecha de administración del contraste NX9.

   Se proporcionará un resumen general de los TEAE. Se proporcionarán resúmenes (número y porcentaje de sujetos) de TEAE (por clase de órganos del sistema y término preferido):

   • TEAE
   • TEAE relacionados con el tratamiento
   • TEAE que conducen a la interrupción del fármaco del estudio
   • TEAE graves
   • TEAE graves relacionados con el tratamiento

   No se realizarán pruebas estadísticas. Todos los EA recopilados durante el estudio se presentarán en los listados de datos. Además, se proporcionará una lista de cualquier AA que conduzca a la muerte.

   Datos de laboratorio clínico Los resúmenes de los resultados del laboratorio clínico y los cambios desde el inicio se realizarán utilizando estadísticas descriptivas por visita. Todos los sujetos de la población de seguridad se incluirán en estos resúmenes. No se realizarán pruebas estadísticas.

   Otras evaluaciones de seguridad Se proporcionarán datos individuales de los hallazgos del examen físico, medicamentos previos y concomitantes e historial médico. Los ECG de doce derivaciones y las mediciones de signos vitales se enumerarán por tema y se resumirán por incidencia de eventos/anomalías o estadísticas descriptivas, según corresponda. No se realizarán pruebas estadísticas.

   CRITERIOS PARA LA TERMINACIÓN DEL ESTUDIO El investigador tiene derecho a finalizar el estudio en aras de la seguridad y el bienestar del sujeto en consulta con Nextrast, Inc. Nextrast, Inc. se reserva el derecho de finalizar o modificar el estudio en cualquier momento por razones administrativas o si la continuación del protocolo presentaría un riesgo potencial para la seguridad de los sujetos.

   PROHIBICIONES Y RESTRICCIONES

   Los sujetos deben estar dispuestos a cumplir con las siguientes prohibiciones y restricciones durante todo el curso del estudio:

   • No consumir alcohol ni alimentos que contengan alcohol.
   • No administración de ningún medicamento recetado,

   CRITERIOS DE RETIRO DEL SUJETO Se informará a los sujetos que tienen derecho a retirarse del estudio en cualquier momento y por cualquier motivo sin perjuicio de su atención médica. El investigador también tiene derecho a retirar sujetos del estudio si es lo mejor para el sujeto o si el sujeto experimenta un evento adverso que justifique un retiro prematuro.

   Los sujetos pueden ser retirados del estudio si:

   • Haber ingresado al estudio violando el protocolo.
   • Usar o requerir el uso de medicamentos concomitantes prohibidos
   • No cumplen con los procedimientos del estudio.
   • Experimentar un EA que justifica un retiro prematuro

   Todos los temas tratados deben seguirse de acuerdo con el Programa de procedimientos anterior. Todos los sujetos, incluso aquellos que han interrumpido prematuramente, deben realizarse todas las evaluaciones para la visita de fin de estudio, si es posible. Todos los procedimientos y la disposición final de los sujetos deben documentarse en el formulario de informe de caso (CRF). Para todos los sujetos que se retiren prematuramente, el investigador indicará uno de los siguientes motivos de retiro en el Formulario de investigación clínica:

   • Muerte
   • Perdido en el seguimiento
   • Evento Adverso
   • Incumplimiento del fármaco del estudio
   • Decisión del médico
   • Embarazo
   • Violación del protocolo
   • Terminación del estudio por parte del patrocinador
   • Retiro del consentimiento

   Cualquier sujeto que abandone el estudio debido a un EA será monitoreado de cerca hasta la resolución o estabilización del EA o hasta 30 días después de la última dosis, lo que ocurra primero. El investigador debe documentar el motivo de la interrupción en la documentación fuente y el CRF.

   En caso de que un sujeto retire su consentimiento para participar en el estudio, el investigador (o su designado) debe documentar el retiro anticipado en las páginas apropiadas del CRF y en los documentos fuente cuando se confirme.

   Visita de retiro anticipado:

   Como se describió anteriormente, en el caso de que un sujeto interrumpa su participación en el estudio en cualquier momento antes de la llamada telefónica final de fin de estudio, si es posible, el sujeto debe completar todas las evaluaciones de seguimiento, como se describe para el Día 2. El motivo de La interrupción debe estar completamente documentada en la documentación fuente del sujeto y en el formulario de investigación clínica.

   CIEGO Este estudio es doble ciego, lo que significa que los sujetos y los investigadores no sabrán si a los sujetos se les está administrando una dosis del producto del estudio activo o placebo. Este enfoque doble ciego ayuda a garantizar la objetividad en las evaluaciones. El farmacéutico del sitio clínico o la persona designada actuará como titular de la aleatorización y dispensará tanto el fármaco activo como el placebo el día de la administración de acuerdo con el programa de aleatorización.

   Los datos de aleatorización se mantienen estrictamente confidenciales y solo el personal autorizado puede acceder a ellos, y la farmacia tendrá acceso a códigos de emergencia que revelan la asignación del grupo de tratamiento para un sujeto de estudio específico, que se pueden abrir durante el estudio solo si el bienestar del sujeto requiere conocimiento de la asignación de tratamiento del sujeto. Si el investigador decide que se justifica revelar el cegamiento, debe hacer todo lo posible para comunicarse con Nextrast (monitor médico o representante) antes de revelar la asignación de tratamiento de un sujeto del estudio. Cuando se revela la asignación de tratamiento de un sujeto del estudio, se debe notificar a Nextrast, Inc. de inmediato.

   El investigador privado no deberá romper el ciego de drogas de la investigación a menos que la información sobre el medicamento en investigación sea necesaria para el tratamiento médico del sujeto. Si es posible, toda la evaluación del estudio y la causalidad deben realizarse antes de revelar el cegamiento. En caso de una emergencia médica, si es posible, se debe contactar al MM o a la persona designada antes de que se rompa el enmascaramiento del fármaco en investigación para discutir la necesidad de revelar el enmascaramiento. Se debe notificar al patrocinador lo antes posible si se rompe el encubrimiento del medicamento en investigación.

   El IP no deberá romper el ciego sobre el fármaco en investigación a menos que la información relativa al fármaco en investigación sea necesaria para el tratamiento médico del sujeto. Si es posible, toda la evaluación del estudio y la causalidad deben realizarse antes de revelar el cegamiento. En caso de una emergencia médica, si es posible, se debe contactar al monitor médico o a la persona designada antes de que se rompa el enmascaramiento del fármaco en investigación para discutir la necesidad de revelar el enmascaramiento. Se debe notificar al patrocinador lo antes posible si se rompe el encubrimiento del medicamento en investigación. El ciego del sujeto se puede romper solo si el Investigador Principal lo considera necesario para la seguridad del sujeto y preferiblemente después de consultar con el Monitor Médico de Nextrast, Inc. El ciego puede romperse para un sujeto individual que cumpla con los criterios de interrupción del aumento de dosis durante