Fáze 1 bezpečnostní studie Z100 u zdravých dobrovolníků

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami s eskalací dávky u zdravých subjektů k vyhodnocení bezpečnosti intravenózního lékařského zobrazovacího kontrastního materiálu Z100.

Vývoj nového intravenózního klinického CT kontrastního činidla by poskytl diagnostickou hodnotu pro CT, zejména pro pacienty neschopné tolerovat existující činidla. Tato studie bude prvním testem nového kontrastního materiálu Z100 na lidech s vynikajícím signálem a bezpečností v preklinickém testování.

Podpora preklinických bezpečnostních údajů

Z100 byl předmětem rozsáhlého výzkumu in vivo a výzkumu bezpečnosti. Prokázali jsme, že renální eliminace Z100 a nízká retence v jiných orgánech jsou srovnatelné s eliminací současných CT kontrastních látek. Z100 je dobře snášen, byl podáván potkanům v dávce 3000 mg/kg a opakovaně u králíků a prasat v dávce 400 - 540 mg/kg. Z100 vykazoval minimální, přechodné zvýšení pouze jednoho markeru stresu ledvin v moči (neutrofilní gelatináza-asociovaný lipokalin, NGAL) po 1500 mg/kg IV injekci u potkanů, ale nebyl pozorován žádný histopatologický důkaz poškození ledvin. Krevní obraz a klinická chemie u potkanů, kterým byl podáván Z100 v dávce 1500 a 3000 mg/kg, se oproti kontrolám nezměnily. Krevní obraz a měření klinické chemie u králíků a prasat také neprokázaly žádné nežádoucí účinky, ačkoli tyto studie byly zaměřeny na zobrazování, kde bezpečnost nebyla konečným bodem. Peritoneální injekce Z100 v dávce 500 mg/kg u potkanů ​​vykazovala rychlou clearance při CT zobrazení v den 2 bez pozorovatelné toxicity. Testování správné laboratorní praxe Z100 u potkanů ​​a psů neprokázalo žádnou toxicitu odkazující na Z100.

VYŠETŘOVACÍ PLÁN

CELKOVÝ DESIGN STUDIE

Jedná se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii s paralelními skupinami s eskalací dávky u zdravých subjektů za účelem vyhodnocení bezpečnosti intravenózního kontrastního materiálu Z100 CT.

Tato první klinická studie fáze 1 u člověka otestuje bezpečnost eskalujících dávek Z100, která prokázala vysokou bezpečnost a účinnost jako intravenózní kontrastní látka v rozsáhlém předklinickém testování.

Subjekty pro tuto studii budou zdraví dospělí dobrovolníci, včetně obézních, ale jinak zdravých subjektů do 450 liber. Subjekty budou vybrány a náhodně přiděleny do kohorty a testovaného předmětu.

Celkem bude hodnoceno 24 subjektů s 18 subjekty randomizovanými pro příjem aktivního léku a 6 subjekty randomizovanými pro příjem placeba jako dvojitě zaslepeným způsobem. Zapsány budou celkem tři kohorty po 8 předmětech. Subjekty z první kohorty dostanou nízkou dávku. Bude provedena kontrola bezpečnostních údajů od všech 8 subjektů. Pokud méně než 2 subjekty vykazují závažné nežádoucí účinky, pak bude zařazena druhá kohorta. Poté bude přezkoumána bezpečnostní data od těchto 8 subjektů, a pokud méně než 2 subjekty vykazují závažné nežádoucí účinky, bude zařazena poslední kohorta. Tato poslední kohorta dostane vysokou dávku intravenózně testovaného výrobku. Pro každou kohortu bude šest subjektů randomizováno pro příjem Z100 a dva pro placebo.

Studie bude provedena ve specializovaném centru klinické fáze 1. Vyhrazené centrum klinické fáze 1 je žádoucí kvůli požadovanému specializovanému testování a náboru subjektů a potřebě přísného dodržování postupů uvedených v příručce studie. Správná klinická praxe bude zdůrazněna a zdokumentována pro všechny aspekty této studie.

VYŠETŘOVACÍ PRODUKT - INJEKČNÍ KONTRAST

Popis zkoumaného produktu a placeba Z100 bude podáván jako injekční formulace. Vodná formulace bude připravena jako sterilní transparentní tekutina v lahvích. Bude připraveno podobné fyziologické placebo.

Příprava vyšetřovacího produktu Láhev s látkou se otevře v soupravě CT a vloží se ručně do injekční stříkačky CT stejným způsobem jako konvenční kontrastní materiál pro CT, s opatrností, aby se odstranily bublinky plynu. Objem injekce bude pravděpodobně 2 ml na kg tělesné hmotnosti, ale může být zvýšen na 5 ml na kg tělesné hmotnosti ve skupině s vysokou dávkou. U některých obézních subjektů nemusí být objem dávky 2 nebo 4 ml na kg dosažitelný kvůli omezením kontrastního injektoru. V takových případech bude použita maximální možná dávka (limit power injectoru, který je 220 ml). Tato úprava a maximální objem dávky odráží standardní praxi v klinické radiologii.

Skladování a odpovědnost zkoumaného produktu Zkušební produkt bude skladován při pokojové teplotě v zabezpečeném uzamčeném prostoru, za který odpovídá lékárna jednotky klinického výzkumu nebo jí pověřená osoba. Zkoušející nebo vyšetřovací lékárna musí uchovávat přesné záznamy o příjmu veškerého studovaného léku, včetně data obdržení, čísla šarže, obdrženého množství, stavu balení a likvidace. Záznamy o výdeji budou uchovávány včetně data a množství vydaného studovaného léčiva a identity subjektu, který dostává studovaný léčivý přípravek.

Po dávkování budou všechny prázdné lahve uchovány, dokud nebude dokončeno sladění s výdejními a přepravními záznamy. Prázdné lahve pak mohou být zničeny podle zásad investigativní lékárny.

Po konečném sladění (na konci studie) může být nepoužitý studovaný lék buď zničen podle pokynů na místě, nebo vrácen společnosti Nextrast, Inc.

Balení a označování výzkumných produktů budou v souladu se všemi platnými regulačními požadavky na označování účinných farmaceutických složek. Štítky budou obsahovat název léku, číslo protokolu, datum výroby, podmínky uchovávání a upozornění, že lék je určen pouze pro klinické hodnocení.

Způsoby přiřazování subjektů do skupin dávek:

Přiřazení předmětné léčby bude založeno na počítačem generovaném randomizačním schématu s poměrem 3:1 (aktivní:placebo) pro každou ze tří kohort na úrovni léku. Zaslepení studovaného léku bude udržováno prostřednictvím randomizačního plánu, který drží personál randomizace Pharmacist v lékárně CRU.

SUBJEKT OBYVATELSTVO

Kritéria začlenění

Aby byl předmět způsobilý k zápisu, musí splňovat následující kritéria:

1. Rozumí požadavkům studie a poskytuje písemný informovaný souhlas před absolvováním jakýchkoli postupů souvisejících se studií
2. Subjekt je ve věku od 18 do 85 let včetně
3. Má dobrý žilní přístup, jak určil vyšetřovatel při screeningu
4. Je schopen ležet naplocho s rukama nad hlavou po dobu 15 minut a zadržet dech po dobu 15 sekund
5. Váží až 450 liber

Kritéria vyloučení

Subjekty budou ze studie vyloučeny, pokud splňují některé z následujících kritérií:

1. Je těhotná (jak bylo zjištěno těhotenským testem z moči v době souhlasu)
2. Má závažné kardiovaskulární, respirační, jaterní, gastrointestinální, hematologické, neurologické, psychiatrické nebo jiné onemocnění, které může narušovat cíle studie a/nebo může představovat obavy o bezpečnost;
3. Má známky středně těžké až těžké renální insuficience nebo renálního selhání (definované jako odhadovaná rychlost glomerulární filtrace < 60 ml/min)
4. Má alergii na jodované CT nebo jiný lékařský intravenózní kontrastní materiál
5. Váží více než 450 liber, což by vedlo k nemožnosti skenování na CT
6. Je kojení
7. Je žena v plodném věku, která nepoužívá antikoncepci s dvojitou ochranou

Nahrazení předmětů Tato studie plánuje zapsat 24 hodnotitelných předmětů. Pro účely této studie jsou "hodnotitelnými" subjekty ti, kterým byla úspěšně injikována plná dávka intravenózního testovaného výrobku. Nehodnotitelné subjekty mohou být nahrazeny po diskusi mezi hlavním řešitelem a společností Nextrast.

HARMONOGRAM POSTUPŮ

Studijní návštěvy Pro tuto studii jsou plánované 4 návštěvy na klinikách a 1 plánovaný následný telefonát. Další návštěvy mohou být nutné, pokud je nutné sledování nežádoucí příhody nebo pokud screening nelze provést během jediné návštěvy. Vyšetřovatelé by měli naplánovat návštěvy v rámci protokolem specifikovaných časových os, pokud nedostanou povolení od Nextrast nebo pokud nepředvídatelné události nezabrání subjektu v dodržení požadavků.

Všechny postupy studie musí být zaznamenány ve zdrojové dokumentaci (primární výskyt záznamu) vedené klinickým pracovištěm.

Informovaný souhlas Před provedením jakýchkoli činností souvisejících se studií podle tohoto protokolu, včetně screeningových testů a hodnocení, musí subjekt získat písemný informovaný souhlas s IRB schváleným ICF v souladu s místní praxí a předpisy.

Kopie ICF, podepsaná a datovaná subjektem, musí být předána subjektu a zdokumentována ve zdrojové dokumentaci subjektu. Originál podepsaného formuláře souhlasu bude uchován se studijními záznamy

Prohlídka (dny -30 až 0):

Jakmile je získán informovaný souhlas, budou provedena následující hodnocení, aby se stanovila způsobilost subjektu pro studii. Poznámka: v případech, kdy subjekty daly souhlas s obecným předběžným screeningem na místě, mohou být některá z těchto hodnocení provedena prostřednictvím kontroly grafu.

Pokud je to možné, měla by být hodnocení provedena v pořadí uvedeném zde, aby se předešlo nárokům na odběr vzorků a EKG dříve, než subjekt splní požadavky základních vstupních kritérií.

• Přezkoumání požadavků způsobilosti – kritéria pro zařazení a vyloučení
• Shromažďování demografických informací a lékařské anamnézy, včetně přezkoumání předchozích a probíhajících léků (vzatých v předchozích 30 dnech)
• Limitovaná fyzická zkouška
• Měření životních funkcí (krevní tlak, tepová frekvence, dechová frekvence a teplota v ústech)
• U žen ve fertilním věku vzorek moči pro těhotenský test Jakmile bude stanovena způsobilost, budou subjekty naplánovány na návštěvu prvního dne

Den 1 Návštěva: Dávkování a zobrazování

Subjekty budou instruovány, aby dorazily brzy ráno do jednotky klinického výzkumu. Následující hodnocení je třeba provést v uvedeném pořadí:

1. Před podáním dávky: Lze provést až 2 hodiny před zahájením podávání

   • Zkontrolujte způsobilost a podle potřeby aktualizujte anamnézu
   • Proveďte 12svodové EKG
   • Mějte vitální funkce (BP, PR, RR, teplota)
   • Získejte vzorky krve a moči pro klinické laboratorní testy
   • Získejte vzorky krve a moči pro PK
   • Zaveďte pažní žilní katétr (alespoň 20 g)

2. IV podání dávky:

   o Podáno žilním katetrem na paži

3. Po dávce: Přibližně 4 hodiny po dávce

   • Proveďte 12svodové EKG
   • Mějte vitální funkce (BP, PR, RR, teplota)
   • Získejte vzorky krve a moči pro klinické laboratorní testy
   • Pro subjekty v podskupině PK: získejte vzorky krve a moči pro PK
   • Dotazování subjektů na možné AE Subjekt může být propuštěn z kliniky s instrukcemi, aby se vrátil další den na návštěvu 2. dne. Subjektům by mělo být připomenuto, aby si poznamenali jakékoli změny ve svém zdravotním stavu, které zhodnotí zkoušející při návštěvě 2. dne.

Den 2 Návštěva: Sledování na klinice nebo předčasné ukončení

Následující hodnocení jsou zahrnuta v této návštěvě a mohou být také provedena, pokud subjekt předčasně odstoupí ze studie:

• Omezená fyzická zkouška
• 12svodové EKG
• Vitální funkce (BP, PR, RR, teplota)
• Získejte vzorky krve a moči pro klinické laboratorní testy
• Pro subjekty v podskupině PK: získejte vzorky krve a moči pro PK
• Zeptejte se subjektů na možné AE Pokud zkoušející nemá žádné další obavy, které vyžadují lékařskou péči nebo sledování, subjekt může být propuštěn z kliniky s připomenutím, že se bude muset vrátit v den 7.

Den 7 Návštěva: Sledování na klinice nebo předčasné ukončení

Následující hodnocení jsou zahrnuta v této návštěvě a mohou být také provedena, pokud subjekt předčasně odstoupí ze studie:

• Omezená fyzická zkouška
• 12svodové EKG
• Vitální funkce (BP, PR, RR, teplota)
• Získejte vzorky krve a moči pro klinické laboratorní testy
• Zeptejte se subjektů na možné AE Pokud zkoušející nemá žádné další obavy, které vyžadují lékařskou péči nebo sledování, subjekt může být propuštěn z kliniky s připomenutím, že mu bude z kliniky zavolán v den 15 +/-2 dny, aby se zeptali na jakékoli změny v jejich zdravotním stavu od této následné návštěvy.

Den 15 ± 2: Telefonické sledování Každý subjekt, který dokončil studii prostřednictvím návštěvy dne 7, bude zavolán členem studijního personálu na místě v den 15 +/-2 dny. Účelem hovoru je zjistit, zda se objevily nějaké nové zdravotní problémy, které mohou vyžadovat sledování na klinice zkoušejícím nebo pověřenou osobou. Nové zdravotní problémy hlášené subjektem by měly být přezkoumány zkoušejícím, který určí, zda představují novou nežádoucí příhodu či nikoli. Volající by měl také zjistit, zda se nějaké AE probíhající v době návštěvy 7. dne vyřešily. Pokud ne, měl by být vyšetřovatel informován a mělo by se rozhodnout, zda je či není potřeba další sledování.

PROCEDURY PŘEDČASNÉHO UKONČENÍ/STŘHNUTÍ Celá studie může být přerušena podle uvážení společnosti Nextrast. Za těchto okolností zkoušející zařídí poslední návštěvu pro ty subjekty, které nedosáhly Dne 2 nebo 7, a následný telefonát pro ty subjekty, které dokončily návštěvu Dne 7, ale ne 15. den.

Subjekty mohou kdykoli, z jakéhokoli důvodu a bez předsudků z účasti na studii odstoupit.

Účast jednotlivého subjektu ve studii může být ukončena za těchto okolností:

1. Odvolání informovaného souhlasu subjektem
2. Neschopnost dokončit dávkování intravenózním kontrastem

3. Jakákoli událost, která podle názoru vyšetřovatele činí pokračující účast v rozporu s nejlepšími zájmy subjektu.

   Pokud zkoušející odstraní subjekt ze studie nebo pokud subjekt odmítne další účast ve studii, návštěva předčasného přerušení, sestávající z hodnocení požadovaných při návštěvě dne 2 nebo 7, bude dokončena co nejdříve. Bude odpovědností zkoušejícího zajistit, aby se všem vyřazeným subjektům dostalo náležité následné a lékařské péče, bude-li to potřeba.

   POSOUZENÍ BEZPEČNOSTI

   Posouzení bezpečnosti:

   Bezpečnost bude hodnocena záznamem nežádoucích příhod, vitálních funkcí, změn fyzického vyšetření, 12svodového EKG a následujících klinických laboratorních testů:

   Hematologie

   • Hemoglobin (Hgb)
   • hematokrit (Hct)
   • Počet krevních destiček
   • Počet červených krvinek
   • Počet bílých krvinek s diferenciálem

   Chemie

   • Dusík močoviny v krvi (BUN)
   • Kreatinin
   • Celkový bilirubin
   • Alkalická fosfatáza
   • Aspartát transamináza (AST)
   • Alanin transamináza (ALT)
   • Gama-glutamyltransferáza (GGT)
   • laktátdehydrogenáza (LDH)
   • Glukóza
   • albumin
   • Celková bílkovina
   • Bikarbonát
   • Fosfát
   • Sodík
   • Draslík
   • Chlorid
   • Vápník
   • Celkový cholesterol
   • urát

   Analýza moči

   • pH
   • Specifická hmotnost
   • Protein
   • Glukóza
   • Ketony
   • Bilirubin
   • Krev
   • Dusitany
   • Leukocyty
   • Urobilinogen
   • Mikroskopická analýza moči

   Nežádoucí příhody Vyžádání a zaznamenávání nežádoucích příhod začnou bezprostředně po podání dávky studijního produktu (kontrast Z100 IV) a budou zahrnovat pouze události při léčbě (léčba naléhavá). Jakékoli změny zdravotního stavu subjektu, ke kterým dojde mezi podpisem informovaného souhlasu a podáním dávky, budou zaznamenány jako aktualizace anamnézy subjektu.

   Subjekty budou instruovány, aby během studie hlásily AE a personál se bude subjektů dotazovat na AE v průběhu studie. Zkoušející (a/nebo pověřená osoba) musí zdokumentovat všechny hlášené nežádoucí účinky od okamžiku podání dávky až po dokončení telefonátu 15. dne. Každý subjekt, který je vyřazen ze studie kvůli AE, musí být sledován, dokud se událost nevyřeší nebo stabilizuje, nebo 15 dní po poslední dávce a zkoušející zdokumentuje dostupné následné informace o zdrojové dokumentaci subjektu a CRF.

   Definice nežádoucí příhody POZNÁMKA: Brožura zkoušejícího obsahuje bezpečnostní informace pro Z100 získané z preklinických studií Nežádoucí příhodou (také označovanou jako nežádoucí zkušenost) může být jakýkoli nepříznivý a nezamýšlený příznak (např. abnormální laboratorní nález), příznak, nebo onemocnění dočasně spojené s užíváním drogy a neznamená žádné posouzení kauzality. Nežádoucí příhoda může nastat při jakémkoli použití léku (např. použití mimo označení, použití v kombinaci s jiným lékem) a při jakémkoli způsobu podávání, formulaci nebo dávce, včetně předávkování.

   Nežádoucí události NEJSOU:

   • Lékařské nebo chirurgické zákroky (např. chirurgie, endoskopie, extrakce zubů, transfuze). Podmínkou, která vede k postupu, je AE.
   • Situace, kdy nedošlo k nežádoucí lékařské události (např. hospitalizace z důvodu plánovaného chirurgického zákroku, sociální a/nebo účelové přijetí).
   • Zhoršení symptomů spojených s očekávaným poklesem onemocnění, které je studováno pomocí CT.

   Vyhodnocení a hlášení nežádoucích příhod Všechny AE (tj. nová příhoda nebo exacerbace již existujícího stavu), které se vyskytnou po podání dávky NX9 a až 14 dní po podání dávky, musí být zaznamenány jako AE nebo SAE (pokud je to relevantní), na formuláři Nežádoucí událost eCRF a SAE, podle potřeby. Zkoušející musí sledovat všechny AE, dokud AE nevymizí, nebo dokud zkoušející a/nebo lékařský monitor neurčí, že událost je chronická nebo klinicky stabilní. Pokud AE zůstane do konce studie nevyřešena, zkoušející a lékař

   Monitor provede klinické hodnocení, aby určil, zda je opodstatněné pokračování sledování AE. Všechny subjekty, které dostaly alespoň jednu expozici studijní terapii, budou hodnoceny z hlediska bezpečnosti studijní léčby.

   Zkoušející by se měl pokusit stanovit diagnózu události na základě známek, symptomů a/nebo jiných klinických informací. V takových případech by měla být diagnóza zdokumentována jako AE a nikoli jako jednotlivé příznaky/symptomy.

   Všechny nežádoucí účinky musí být okamžitě zdokumentovány v eCRF nežádoucích příhod a hodnoceny zkoušejícím. Podrobnosti o události musí zahrnovat data začátku a vyřešení, závažnost, vztah ke studovanému léčivu, závažnost a to, zda událost způsobila, že subjekt odstoupil ze studie, výsledek a načasování s ohledem na podávání studovaného léčiva.

   Závažnost: Závažnost by měla být odstupňována a zaznamenána následovně:

   • Mírné: Uvědomění si události, ale snadno tolerovatelné
   • Střední: Nepohodlí dost na to, aby rušilo běžnou činnost
   • Těžké: Neschopnost vykonávat obvyklou činnost, nezpůsobilost, vyžaduje lékařský zásah

   Vztah: Vztah nežádoucí příhody ke studovanému léku určí hlavní zkoušející a posoudí pomocí následujících definic:

   • Související: Existuje zřetelný časový vztah mezi nástupem události a podáním studovaného léku. Existuje známá reakce na činidlo nebo chemickou skupinu nebo je předpovězena známou farmakologií. Událost nelze vysvětlit klinickým stavem subjektu nebo jinými faktory.
   • Nesouvisející: Existují důkazy, že AE má jinou etiologii než studovaný lék (např. již existující stav, základní onemocnění, interkurentní onemocnění nebo souběžná medikace).

   Tato kritéria, kromě dobrého klinického úsudku, by měla být použita jako vodítko pro stanovení kauzálního posouzení. Pokud se domníváte, že událost nesouvisí se studovanou lékovou terapií, mělo by být poskytnuto alternativní vysvětlení.

   Závažné nežádoucí příhody (SAE) Všechny SAE, jak jsou definovány níže a které se vyskytnou po první dávce Z100 a až 15 dnů po dávce, musí být hlášeny společnosti Nextrast, jakmile se o nich místo dozví. Musí být také hlášeny jakékoli SAE vyskytující se více než 15 dní po posledním podání studovaného léku a považované za přinejmenším možná související s lékem.

   SAE je AE z této studie, která vede k některému z následujících výsledků:

   • Smrt
   • Život ohrožující situace (subjekt je bezprostředně ohrožen smrtí)
   • Hospitalizace na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace
   • Trvalé nebo významné postižení/neschopnost
   • Vrozená anomálie/vrozená vada u potomků subjektu, který dostal studovaný lék

   POZNÁMKA: Důležité zdravotní události, které nemusí mít za následek smrt, bezprostředně ohrožují život nebo vyžadují hospitalizaci, mohou být považovány za SAE, pokud na základě příslušného lékařského úsudku mohou ohrozit subjekt a mohou vyžadovat lékařský nebo chirurgický zákrok, aby se tomu zabránilo. z výsledků uvedených v této definici.

   Život ohrožující AE je definována jako jakákoli nepříznivá zkušenost, která staví subjekt do pohledu zkoušejícího, v bezprostředním riziku smrti v důsledku události, jak k ní došlo. To nezahrnuje událost, která by mohla vést ke smrti, pokud by k ní došlo s větší závažností.

   "Hospitalizace v nemocnici" znamená, že subjekt byl formálně přijat do nemocnice ze zdravotních důvodů na libovolně dlouhou dobu. Prezentace a péče na pohotovostním oddělení nemusí nutně představovat SAE. Komplikace, ke kterým dochází během hospitalizace, jsou AE. Pokud komplikace prodlouží hospitalizaci, jedná se o SAE.

   Všechna úmrtí, bez ohledu na příčinu, musí být hlášena u subjektů ve studii (do 28 dnů od poslední dávky studovaného léku). Termín SAE by měl odrážet událost, která vede ke smrti, přičemž jako výsledek je zaznamenána „smrt“.

   Klinické laboratorní abnormality a jiná abnormální hodnocení Laboratorní abnormality se obvykle nezaznamenávají jako AE, pokud je lékař na místě nepovažuje za klinicky významné. Abnormální laboratorní výsledek bude považován za AE, pokud vyvolává klinické známky nebo symptomy, pokud je abnormalita stupně, který vyžaduje aktivní léčbu (např. vysazení studovaného léku, úprava dávky) nebo když událost vyžaduje léčbu nebo jiný terapeutický zásah (např. doplňky železa, krevní transfuze atd.).

   Zkoušející vyhodnotí vztah jakéhokoli významně abnormálního výsledku k protokolární léčbě a klinickému stavu, pokud je to možné. Všechny klinicky významné abnormální laboratorní výsledky budou sledovány, dokud se nevrátí k normálu nebo se stabilizují.

   Hodnocení bezpečnosti vzbuzující zvláštní obavy:

   Zatímco hodnocení bezpečnosti bude otevřené, zvláštní pozornost bude věnována možné alergické reakci, poškození ledvin a extravazaci kontrastní látky. Tato obava je způsobena tím, že tyto nežádoucí účinky byly spojeny s intravenózním kontrastním materiálem. Sledování těchto nežádoucích příhod bude následující:

   i) Alergie. Subjekty budou sledovány během injekce intravenózní látky, v době procedury, když odcházejí, a poté telefonicky/následnou návštěvou.

   ii) Poranění ledvin. Subjekty budou sledovány sériovým sérovým kreatininem a analýzou moči, včetně 1 a 7 dnů po injekci kontrastní látky, a poté telefonicky/následnou návštěvou. Všichni pacienti, kteří uvádějí hematurii, oligurii, otoky nohou nebo jiné příznaky, které mohou souviset s renální insuficiencí, budou požádáni, aby se vrátili k návštěvě personálu studie za účelem dalšího vyšetření.

   iii) Subkutánní extravazace kontrastní látky. Subjekty budou sledovány během a bezprostředně po injekci intravenózní kontrastní látky na známky lokální extravazace kontrastní látky. Pokud existuje podezření na extravazaci kontrastní látky, bude tato část těla masírována, ošetřena studeným obkladem a zvednuta. Část těla a distální paže a prsty budou monitorovány na bolest, necitlivost a sílu. Pokud existuje obava z kompartment syndromu, bude subjekt převezen na pohotovost, kde bude sledován zvýšený kompartmentální tlak, a bude posouzen urgentními konzultacemi plastické chirurgie.

   STATISTICKÉ METODY

   STATISTICKÉ METODY

   Obecné úvahy Všechny kvantitativní koncové body budou shrnuty pomocí deskriptivních statistik (n, průměr, standardní odchylka, medián, 25. kvartil, 75. kvartil, minimální a maximální hodnoty). Všechny kvalitativní koncové body budou shrnuty podle počtu subjektů splňujících koncový bod a procenta subjektů z příslušné populace. V případě potřeby se zobrazí jmenovatel.

   V případě potřeby bude provedeno statistické vyvození. Budou použity pouze oboustranné testy s α=0,05.

   Analýza populací

   Plánují se následující analytické populace:

   • Bezpečná populace: Všichni jedinci, kterým byl podáván kontrast NX9.

   Dispozice subjektu a demografická data Bude shrnut počet vyšetřovaných a léčených subjektů. Jmenovatel pro výpočet procent bude z počtu léčených subjektů.

   Následující kategorie budou také shrnuty pro uspořádání předmětu:

   • Studii dokončil
   • Předčasné ukončení studie a důvod přerušení Demografie subjektů bude shrnuta pro všechny subjekty v bezpečnostní populaci. Kromě demografických charakteristik budou zahrnuty i vhodné základní charakteristiky. Nebude prováděno žádné statistické testování. Další podrobnosti budou uvedeny v plánu statistické analýzy (SAP).

   Koncové body bezpečnosti Bezpečnost bude hodnocena hodnocením klinických laboratorních testů, měření PE, EKG a vitálních funkcí v různých časových bodech během studie a dokumentací AE. Budou shrnuty všechny údaje o bezpečnosti shromážděné při nebo po podání kontrastní látky NX9.

   Všechna data shromážděná v průběhu studie budou zahrnuta do seznamu dat.

   Nežádoucí příhody Nežádoucí příhody budou shrnuty podle třídy orgánových systémů v lékařském slovníku pro regulační činnosti (MedDRA) a preferovaného termínu. Všechny subjekty v souboru analýzy bezpečnosti budou zahrnuty do souhrnů. Události budou shrnuty na základě data zahájení akce. Nežádoucí příhoda vyvolaná léčbou (TEAE) bude definována jako jakákoli nežádoucí příhoda, která začíná v den nebo po datu podání kontrastní látky NX9.

   Bude poskytnuto celkové shrnutí TEAE. Budou poskytnuty souhrny (počet a procento subjektů) TEAE (podle třídy orgánových systémů a preferovaného termínu):

   • TEAEs
   • TEAE související s léčbou
   • TEAE vedoucí k vysazení studovaného léku
   • Vážné čaje
   • Závažné TEAE související s léčbou

   Nebude prováděno žádné statistické testování. Všechny nežádoucí účinky shromážděné během studie budou uvedeny v seznamu dat. Kromě toho bude poskytnut seznam všech AE vedoucích k úmrtí.

   Údaje z klinických laboratoří Shrnutí klinických laboratorních výsledků a změn oproti výchozímu stavu bude provedeno pomocí deskriptivních statistik při návštěvě. Do těchto souhrnů budou zahrnuty všechny subjekty v bezpečnostní populaci. Nebude prováděno žádné statistické testování.

   Další hodnocení bezpečnosti Poskytnou se individuální údaje o nálezech fyzikálního vyšetření, předchozí a souběžné medikaci a anamnéze. Dvanáctisvodová měření EKG a vitálních funkcí budou uvedena podle subjektu a shrnuta podle výskytu příhod/abnormality nebo podle potřeby popisné statistiky. Nebude prováděno žádné statistické testování.

   KRITÉRIA PRO UKONČENÍ STUDIE Zkoušející má právo ukončit studii v zájmu bezpečnosti a dobrých životních podmínek subjektu po konzultaci s Nextrast, Inc. Nextrast, Inc. si vyhrazuje právo kdykoli ukončit nebo upravit studii z administrativních důvodů nebo v případě pokračování protokolu by představovalo potenciální bezpečnostní riziko pro subjekty.

   ZÁKAZY A OMEZENÍ

   Subjekty musí být ochotny dodržovat následující zákazy a omezení během celého průběhu studie:

   • Zákaz konzumace alkoholu nebo potravin obsahujících alkohol,
   • Žádné podávání léků na předpis,

   KRITÉRIA PRO ODSTOUPENÍ SUBJEKTU Subjekty budou informovány, že mají právo kdykoli z jakéhokoli důvodu odstoupit ze studie, aniž by byla dotčena jejich lékařská péče. Zkoušející má také právo odvolat subjekty ze studie, pokud je to v nejlepším zájmu subjektu, nebo pokud subjekt zažije nepříznivou událost, která si vyžaduje předčasné stažení.

   Subjekty mohou být ze studie vyřazeny, pokud:

   • Vstoupili do studie v rozporu s protokolem
   • Používat nebo vyžadovat použití zakázaných souběžných léků
   • Nejsou v souladu se studijními postupy
   • Zažijte AE, která zaručuje předčasné stažení

   Všechny léčené subjekty by měly být dodržovány podle výše uvedeného plánu procedur. Všem subjektům, dokonce i těm, kteří předčasně ukončili léčbu, by měla být provedena všechna hodnocení pro návštěvu na konci studie, pokud je to možné. Všechny postupy a konečná dispozice subjektů by měly být zdokumentovány ve formuláři zprávy o případu (CRF). U všech subjektů, které předčasně odstoupí, zkoušející uvede ve formuláři klinického výzkumu jeden z následujících důvodů pro odstoupení od smlouvy:

   • Smrt
   • Lost to Follow-up
   • Nežádoucí událost
   • Nesoulad se studovaným lékem
   • Rozhodnutí lékaře
   • Těhotenství
   • Porušení protokolu
   • Ukončení studie sponzorem
   • Odvolání souhlasu

   Jakýkoli subjekt, který přeruší studii kvůli AE, bude pečlivě sledován až do vymizení nebo stabilizace AE nebo do 30 dnů po poslední dávce, podle toho, co nastane dříve. Zkoušející by měl zdokumentovat důvod přerušení ve zdrojové dokumentaci a CRF.

   V případě, že subjekt odvolá souhlas s účastí ve studii, mělo by být předčasné odvolání zdokumentováno zkoušejícím (nebo zmocněnou osobou) na příslušných stránkách CRF a zdrojových dokumentech po potvrzení.

   Návštěva předčasného stažení:

   Jak je uvedeno výše, v případě, že subjekt přeruší účast ve studii kdykoli před posledním telefonickým hovorem na konci studie, pokud je to možné, měl by subjekt dokončit všechna následná hodnocení, jak je popsáno pro den 2. Důvod ukončení musí být plně zdokumentováno ve zdrojové dokumentaci subjektu a ve formuláři klinického výzkumu.

   BLINDING Tato studie je dvojitě zaslepená studie, což znamená, že subjekty a zkoušející nebudou vědět, zda je subjektům podáván aktivní nebo placebo studijní produkt. Tento dvojitě slepý přístup pomáhá zajistit objektivitu při hodnocení. Jako držitel randomizace bude sloužit lékárník nebo pověřená osoba na klinickém pracovišti a bude vydávat aktivní léčivo i placebo v den podání podle randomizačního schématu.

   Údaje o randomizaci jsou přísně důvěrné a jsou přístupné pouze oprávněným pracovníkům a lékárna bude mít k dispozici nouzové kódy, které odhalují přidělení léčebné skupiny pro konkrétní subjekt studie, které lze otevřít během studie pouze v případě, že pohoda subjektu vyžaduje znalost úkol léčby subjektu. Pokud zkoušející usoudí, že odslepení je oprávněné, měl by vyvinout veškeré úsilí, aby kontaktoval Nextrast (lékařský monitor nebo zástupce) před tím, než odslepí přidělení léčby subjektu studie. Když je přiřazení léčby subjektu studie odslepeno, společnost Nextrast, Inc. by měla být okamžitě informována.

   PI nesmí prolomit lékovou slepotu vyšetřování, pokud informace týkající se zkoumaného léku nejsou nezbytné pro lékařské ošetření subjektu. Veškeré hodnocení studie a kauzalita by měly být provedeny pokud možno před odslepením. V případě lékařské pohotovosti, je-li to možné, by měl být kontaktován MM nebo pověřená osoba před tím, než se prolomí zaslepení zkoumaného léku, aby se prodiskutovala potřeba odslepení. Zadavatel musí být co nejdříve informován, pokud je slepá slepka pro vyšetřování porušena.

   Zaslepení zkoumaného léku nesmí PI prolomit, pokud informace týkající se zkoumaného léku nejsou nezbytné pro lékařské ošetření subjektu. Veškeré hodnocení studie a kauzalita by měly být provedeny pokud možno před odslepením. V případě lékařské pohotovosti, je-li to možné, by měl být lékařský monitor nebo pověřená osoba kontaktována dříve, než je slepá zaslepení hodnoceného léku prodiskutována, aby bylo možné prodiskutovat nutnost odslepení. Zadavatel musí být co nejdříve informován, pokud je slepá slepka pro vyšetřování porušena. Slepu subjektu lze prolomit pouze v případě, že to hlavní zkoušející považuje za nezbytné pro bezpečnost subjektu a nejlépe po konzultaci s lékařským monitorem společnosti Nextrast, Inc. Zaslepení může být prolomeno u jednotlivého subjektu, který v průběhu splňuje kritéria pro zastavení zvyšování dávky