Исследование безопасности фазы 1 Z100 на здоровых добровольцах

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с увеличением дозы в параллельных группах у здоровых добровольцев для оценки безопасности внутривенного контрастного материала Z100 для медицинских изображений.

Разработка нового внутривенного клинического контрастного вещества для КТ обеспечит диагностическую ценность КТ, особенно для пациентов, неспособных переносить существующие агенты. Текущее исследование станет первым испытанием на людях нового контрастного материала Z100 с отличным сигналом и безопасностью в доклинических испытаниях.

Поддержка данных доклинической безопасности

Z100 стал предметом серьезных исследований in vivo и безопасности. Мы показали, что выведение Z100 почками и низкая задержка в других органах сопоставимы с таковыми у современных контрастных веществ для КТ. Z100 хорошо переносится: его вводили крысам в дозе 3000 мг/кг, а также неоднократно кроликам и свиньям в дозе 400–540 мг/кг. Z100 показал минимальное, преходящее увеличение только одного маркера стресса почек в моче (липокалин, связанный с нейтрофильной желатиназой, NGAL) после внутривенной инъекции 1500 мг/кг крысам, но гистопатологических признаков повреждения почек обнаружено не было. Показатели крови и клинические биохимические показатели крыс, которым вводили Z100 в дозах 1500 и 3000 мг/кг, не изменились по сравнению с контрольной группой. Анализы крови и клинические биохимические измерения у кроликов и свиней также не выявили побочных эффектов, хотя эти исследования были ориентированы на визуализацию, где безопасность не была конечной точкой. Перитонеальное введение Z100 в дозе 500 мг/кг крысам показало быстрый клиренс при КТ на второй день без заметной токсичности. Надлежащая лабораторная практика испытаний Z100 на крысах и собаках не выявила токсичности, свойственной Z100.

ПЛАН РАССЛЕДОВАНИЯ

ОБЩИЙ ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с увеличением дозы в параллельных группах на здоровых добровольцах для оценки безопасности внутривенного контрастного вещества Z100 CT.

В этом первом клиническом исследовании фазы 1 на людях будет проверена безопасность возрастающих доз Z100, который показал высокую безопасность и эффективность в качестве внутривенного контрастного вещества в ходе обширных доклинических испытаний.

Субъектами этого исследования будут здоровые взрослые добровольцы, в том числе страдающие ожирением, но в остальном здоровые субъекты весом до 450 фунтов. Субъекты будут набраны и случайным образом распределены по группам и тестовым статьям.

Всего будет оценено 24 субъекта, из которых 18 субъектов будут рандомизированы для получения активного препарата, а 6 субъектов будут рандомизированы для приема плацебо-контроля двойным слепым методом. Всего будут набраны три группы по 8 предметов. Субъекты первой когорты получат низкую дозу. Будет проведен анализ данных по безопасности по всем 8 субъектам. Если менее чем у двух субъектов наблюдаются серьезные нежелательные явления, то будет включена вторая когорта. Затем будет рассмотрен анализ данных по безопасности этих 8 субъектов, и если менее чем у 2 субъектов проявятся серьезные нежелательные явления, будет включена последняя когорта. Эта последняя когорта получит высокую дозу исследуемого препарата внутривенно. В каждой группе шесть субъектов будут рандомизированы для получения Z100 и двое — для плацебо.

Исследование будет проводиться в специализированном центре клинической фазы 1. Желателен специализированный центр клинической фазы 1 из-за необходимости специализированного тестирования и набора субъектов, а также необходимости строгого соблюдения процедур, указанных в руководстве по исследованию. Хорошая клиническая практика будет подчеркнута и задокументирована для всех аспектов этого исследования.

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ПРОДУКТ – ИНЪЕКЦИОННЫЙ КОНТРАСТ

Описание исследуемого продукта и плацебо Z100 будет вводиться в виде инъекционной формы. Водный состав готовят в виде стерильной прозрачной жидкости в бутылочках. Будет приготовлено аналогичное по внешнему виду солевое плацебо.

Подготовка исследуемого продукта. Бутылку с агентом открывают в аппарате КТ и вручную загружают в шприц-инжектор для КТ так же, как и с обычным контрастным материалом для КТ, с осторожностью, чтобы удалить пузырьки газа. Объем инъекции, вероятно, составит 2 мл на кг массы тела, но может быть увеличен до 5 мл на кг массы тела в группе с высокими дозами. У некоторых пациентов, страдающих ожирением, объем дозы 2 или 4 мл на кг может оказаться недостижимым из-за ограничений мощности инжектора контрастного вещества. В таких случаях будет использоваться максимально возможная доза (предел мощности инжектора — 220 мл). Эта корректировка и максимальный объем дозы отражают стандартную практику в клинической радиологии.

Хранение и учет исследуемой продукции. Исследуемая продукция будет храниться при комнатной температуре в безопасном, запираемом помещении под ответственность аптеки подразделения клинических исследований или уполномоченного ею лица. Исследователь или исследовательская аптека должны вести точный учет получения всех исследуемых препаратов, включая дату получения, номер партии, полученное количество, состояние упаковки и порядок утилизации. Будут вестись записи об отпуске, включая дату и количество выданного исследуемого препарата, а также личность субъекта, получавшего исследуемый препарат.

После дозирования все пустые флаконы будут храниться до завершения сверки с записями об отпуске и отгрузке. Пустые бутылки могут быть уничтожены в соответствии с политикой следственной аптеки.

После окончательной сверки (в конце исследования) неиспользованный исследуемый препарат может быть либо уничтожен в соответствии с правилами проведения работ, либо возвращен в компанию Nextrast, Inc.

Упаковка и маркировка исследуемых продуктов должны соответствовать всем применимым нормативным требованиям к маркировке активных фармацевтических ингредиентов. Этикетки будут содержать название препарата, номер протокола, дату производства, условия хранения и предупреждение о том, что препарат предназначен только для клинических исследований.

Методы распределения субъектов по дозовым группам:

Назначение лечения субъекту будет основано на сгенерированной компьютером схеме рандомизации с соотношением 3:1 (активное вещество:плацебо) для каждой из трех групп уровней препарата. Слепой доступ к исследуемому препарату будет поддерживаться в соответствии с графиком рандомизации, проводимым фармацевтом, занимающимся рандомизацией в аптеке CRU.

ОБЪЕКТ НАСЕЛЕНИЯ

Критерии включения

Чтобы иметь право на зачисление, субъект должен соответствовать следующим критериям:

1. Понимает требования исследования и предоставляет письменное информированное согласие до прохождения любых процедур, связанных с исследованием.
2. Возраст субъекта от 18 до 85 лет включительно.
3. Имеет хороший венозный доступ, что было установлено исследователем при скрининге.
4. Может лежать ровно с руками над головой в течение 15 минут и задерживать дыхание на 15 секунд.
5. Весит до 450 фунтов

Критерии исключения

Субъекты будут исключены из исследования, если они соответствуют любому из следующих критериев:

1. Беремена (что определяется тестом на беременность по моче на момент согласия)
2. Имеет серьезные сердечно-сосудистые, респираторные, печеночные, желудочно-кишечные, гематологические, неврологические, психиатрические или другие заболевания, которые могут мешать достижению целей исследования и/или создавать проблемы безопасности;
3. Имеются признаки умеренной или тяжелой почечной недостаточности или почечной недостаточности (определяемой как расчетная скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин).
4. Имеет аллергию на йодированный КТ или другой медицинский внутривенный контрастный материал.
5. Весит более 450 фунтов, что делает невозможным сканирование на компьютерной томографии.
6. Кормит грудью
7. Является ли женщина детородного возраста, которая не использует противозачаточные средства двойной защиты?

Замена субъектов. В данное исследование планируется включить 24 оцениваемых субъекта. Для целей данного исследования «оцениваемыми» субъектами являются те, которым успешно внутривенно введена полная доза тестируемого препарата. Не подлежащие оценке предметы могут быть заменены после обсуждения между главным исследователем и Nextrast.

ГРАФИК ПРОЦЕДУР

Учебные визиты В рамках этого исследования запланировано 4 визита в клинику и 1 запланированный последующий телефонный звонок. Дополнительные визиты могут потребоваться, если необходимо наблюдение за нежелательными явлениями или если скрининг невозможно провести за одно посещение. Следователи должны планировать посещения в сроки, предусмотренные протоколом, за исключением случаев, когда они получают разрешение от Nextrast или если непредвиденные события не помешают субъекту подчиниться.

Все процедуры исследования должны быть записаны в исходной документации (первичное появление записи), поддерживаемой клинической базой.

Информированное согласие. Перед выполнением любых связанных с исследованием действий в соответствии с настоящим протоколом, включая скрининговые тесты и оценки, от субъекта должно быть получено письменное информированное согласие с ICF, одобренным IRB, в соответствии с местной практикой и правилами.

Копия МКФ, подписанная и датированная субъектом, должна быть передана субъекту и задокументирована в исходной документации субъекта. Оригинал подписанной формы согласия будет сохранен вместе с записями исследования.

Скрининговый визит (дни от -30 до 0):

После получения информированного согласия будут проведены следующие оценки для установления соответствия субъекта критериям участия в исследовании. Примечание: в тех случаях, когда субъекты дали согласие на общий предварительный скрининг в учреждении, некоторые из этих оценок могут быть выполнены посредством анализа карт.

По возможности, оценки следует проводить в порядке, указанном здесь, чтобы избежать требований по сбору проб и ЭКГ до того, как субъект пройдет основные требования критериев входа.

• Обзор квалификационных требований – критерии включения и исключения
• Сбор демографической информации и истории болезни, включая обзор предшествующего и продолжающегося приема лекарств (принятых в течение предыдущих 30 дней)
• Ограниченный медицинский осмотр
• Измерение жизненно важных показателей (кровяное давление, частота пульса, частота дыхания и температура полости рта)
• У женщин детородного возраста образец мочи для теста на беременность. После установления соответствия критериям субъектам будет назначено посещение в первый день.

Визит в день 1: дозирование и визуализация

Субъектам будет поручено прибыть рано утром в отделение клинических исследований. Следующие оценки должны быть выполнены в указанном порядке:

1. Предварительная доза: можно сделать за 2 часа до начала дозирования.

   • Проверьте соответствие критериям и при необходимости обновите историю болезни.
   • Провести ЭКГ в 12 отведениях
   • Измерьте жизненные показатели (АД, ЧД, ЧД, температура)
   • Взять образцы крови и мочи для клинических лабораторных исследований.
   • Получите образцы крови и мочи на ПК.
   • Установите венозный катетер на руку (не менее 20 г).

2. Внутривенное введение дозы:

   o Вводится через венозный катетер в руке.

3. После приема: примерно через 4 часа после приема.

   • Провести ЭКГ в 12 отведениях
   • Измерьте жизненные показатели (АД, ЧД, ЧД, температура)
   • Взять образцы крови и мочи для клинических лабораторных исследований.
   • Для субъектов в подгруппе ПК: возьмите образцы крови и мочи на ПК.
   • Опрос субъектов на предмет возможных НЯ. Субъект может быть выписан из клиники с инструкциями вернуться на следующий день для визита во второй день. Субъектам следует напомнить о необходимости отмечать любые изменения в их здоровье, которые будут рассмотрены исследователем во время визита на второй день.

Визит на второй день: последующее наблюдение в клинике или досрочное прекращение лечения.

Следующие оценки включены в этот визит и также могут быть проведены, если субъект досрочно выходит из исследования:

• Ограниченный медицинский осмотр
• ЭКГ в 12 отведениях
• Жизненно важные показатели (АД, ЧР, ЧД, температура)
• Взять образцы крови и мочи для клинических лабораторных исследований.
• Для субъектов в подгруппе ПК: возьмите образцы крови и мочи на ПК.
• Опрос субъектов о возможных НЯ. Если у исследователя нет дальнейших проблем, требующих медицинской помощи или последующего наблюдения, субъект может быть выписан из клиники с напоминанием о том, что ему необходимо будет вернуться на 7-й день.

Визит на 7-й день: последующее наблюдение в клинике или досрочное прекращение лечения.

Следующие оценки включены в этот визит и также могут быть проведены, если субъект досрочно выходит из исследования:

• Ограниченный медицинский осмотр
• ЭКГ в 12 отведениях
• Жизненно важные показатели (АД, ЧР, ЧД, температура)
• Взять образцы крови и мочи для клинических лабораторных исследований.
• Опрос субъектов о возможных НЯ. Если у исследователя нет дальнейших проблем, требующих медицинской помощи или последующего наблюдения, субъект может быть выписан из клиники с напоминанием о том, что ему позвонят из клиники на 15-й день +/- 2 дня. узнать о любых изменениях в их здоровье после этого последующего визита.

День 15 ± 2: Последующее наблюдение по телефону Каждому субъекту, завершившему исследование во время визита в день 7, на день 15 +/- 2 дня позвонит сотрудник исследовательского центра. Цель звонка — определить, возникли ли какие-либо новые проблемы со здоровьем, которые могут потребовать дальнейшего наблюдения в клинике исследователем или уполномоченным лицом. Новые проблемы со здоровьем, о которых сообщил субъект, должны быть рассмотрены исследователем, который определит, являются ли они новым нежелательным явлением. Звонивший также должен установить, разрешились ли какие-либо НЯ, имевшие место на момент визита на 7-й день. В противном случае следует проинформировать исследователя и принять решение о необходимости дальнейшего наблюдения.

ПРОЦЕДУРЫ РАННЕГО ПРЕКРАЩЕНИЯ/ПРЕКРАЩЕНИЯ УЧАСТИЯ Все исследование может быть прекращено по усмотрению компании Nextrast. В этих обстоятельствах исследователь организует заключительный визит для тех субъектов, которые не достигли дня 2 или 7, и последующий телефонный звонок для тех субъектов, которые завершили визит в день 7, но не телефонный звонок в день 15.

Субъекты имеют право отказаться от участия в исследовании в любое время, по любой причине и без ущерба.

Участие отдельного субъекта в исследовании может быть прекращено при следующих обстоятельствах:

1. Отзыв информированного согласия субъектом
2. Невозможность завершить введение внутривенного контраста.

3. Любое происшествие, которое, по мнению Следователя, делает дальнейшее участие противоречащим интересам субъекта.

   Если исследователь исключает субъекта из исследования или если субъект отказывается от дальнейшего участия в исследовании, визит для досрочного прекращения участия, состоящий из оценок, требуемых во время визита на 2-й или 7-й день, будет завершен как можно скорее. В обязанности исследователя входит обеспечение того, чтобы все исключенные субъекты получали соответствующее последующее наблюдение и медицинскую помощь, если это необходимо.

   ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ

   Оценка безопасности:

   Безопасность будет оцениваться путем регистрации нежелательных явлений, показателей жизнедеятельности, изменений при физическом осмотре, ЭКГ в 12 отведениях и следующих клинических лабораторных тестов:

   Гематология

   • Гемоглобин (Hgb)
   • Гематокрит (Hct)
   • Количество тромбоцитов
   • Количество эритроцитов
   • Количество лейкоцитов с дифференциалом

   Химия

   • Азот мочевины крови (АМК)
   • Креатинин
   • Общий билирубин
   • Щелочная фосфатаза
   • Аспартаттрансаминаза (АСТ)
   • Аланиновая трансаминаза (АЛТ)
   • Гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ)
   • Лактатдегидрогеназа (ЛДГ)
   • Глюкоза
   • Альбумин
   • Общий белок
   • Бикарбонат
   • Фосфат
   • Натрий
   • Калий
   • Хлористый
   • Кальций
   • Общий холестерин
   • ураты

   анализ мочи

   • рН
   • Удельный вес
   • Белок
   • Глюкоза
   • Кетоны
   • Билирубин
   • Кровь
   • Нитриты
   • Лейкоциты
   • Уробилиноген
   • Микроскопический анализ мочи

   Нежелательные явления Выявление и регистрация нежелательных явлений начнутся сразу после введения исследуемого продукта (контраст Z100 IV) и будут включать только события, возникающие во время лечения (неотложные события, возникшие во время лечения). Любые изменения в состоянии здоровья субъекта, происходящие между подписанием информированного согласия и введением дозы, будут регистрироваться как обновления в истории болезни субъекта.

   Субъектам будет дано указание сообщать о НЯ во время исследования, а сотрудники будут задавать субъектам вопросы относительно НЯ на протяжении всего исследования. Исследователь (и/или его уполномоченное лицо) должен документировать все НЯ, о которых сообщалось с момента введения дозы до завершения телефонного звонка на 15-й день. За любым субъектом, исключенным из исследования из-за НЯ, следует наблюдать до тех пор, пока явление не разрешится или не стабилизируется, или не пройдет 15 дней после последней дозы, и исследователь документирует имеющуюся информацию о последующем наблюдении в исходной документации субъекта и ИРК.

   Определение нежелательного явления ПРИМЕЧАНИЕ. В брошюре исследователя содержится информация о безопасности Z100, полученная в ходе доклинических исследований. Нежелательным явлением (также называемым нежелательным явлением) может быть любой неблагоприятный и непреднамеренный признак (например, отклонения от нормы в результатах лабораторных исследований), симптом, или заболевание, временно связанное с употреблением препарата, и не предполагает какого-либо суждения о причинно-следственной связи. Нежелательное явление может возникнуть при любом применении препарата (например, при использовании не по назначению, в сочетании с другим лекарственным средством) и при любом способе введения, рецептуре или дозе, включая передозировку.

   Побочными явлениями НЕ являются:

   • Медицинские или хирургические процедуры (например, хирургия, эндоскопия, удаление зубов, переливание крови). Условием, которое приводит к процедуре, является НЯ.
   • Ситуации, в которых не произошло неблагоприятного медицинского происшествия (например, госпитализация для плановой операции, социальная госпитализация и/или госпитализация по соображениям удобства).
   • Ухудшение симптомов связано с ожидаемым снижением заболевания, изучаемого с помощью КТ.

   Оценка и сообщение о нежелательных явлениях. Все НЯ (т. е. новое явление или обострение ранее существовавшего состояния), возникающие после приема NX9 и в течение 14 дней после приема, должны быть зарегистрированы как НЯ или СНЯ (если применимо). в форме eCRF и SAE о нежелательных явлениях, если применимо. Исследователь должен отслеживать все НЯ до тех пор, пока НЯ не исчезнет или пока исследователь и/или медицинский наблюдатель не определят, что событие является хроническим или клинически стабильным. Если НЯ остается неразрешенным по завершении исследования, исследователь и медицинский

   Монитор проведет клиническую оценку, чтобы определить, оправдано ли дальнейшее наблюдение за НЯ. Все субъекты, получившие хотя бы один курс исследуемой терапии, будут оценены на предмет безопасности исследуемого лечения.

   Исследователь должен попытаться установить диагноз происшествия на основании признаков, симптомов и/или другой клинической информации. В таких случаях диагноз следует документировать как НЯ, а не отдельные признаки/симптомы.

   Все НЯ должны быть незамедлительно задокументированы в электронной ИРК нежелательных явлений и оценены исследователем. Подробная информация о событии должна включать даты начала и разрешения, тяжесть, связь с исследуемым препаратом, серьезность, а также то, привело ли событие к исключению субъекта из исследования, результат и сроки введения исследуемого препарата.

   Серьезность: Серьезность следует классифицировать и фиксировать следующим образом:

   • Легкая степень: осознание события, но легко переносится.
   • Умеренный: дискомфорт настолько велик, что мешает нормальной деятельности.
   • Тяжелая: неспособность выполнять обычную деятельность, утрата трудоспособности, требует медицинского вмешательства.

   Связь: Связь нежелательного явления с исследуемым препаратом будет определяться главным исследователем и оцениваться с использованием следующих определений:

   • Связанный: Существует четкая временная связь между началом события и введением исследуемого препарата. Существует известная реакция на агент или химическую группу или предсказанная известной фармакологией. Событие не может быть объяснено клиническим состоянием субъекта или другими факторами.
   • Несвязанные: существуют доказательства того, что НЯ имеет иную этиологию, чем исследуемый препарат (например, ранее существовавшее состояние, основное заболевание, интеркуррентное заболевание или сопутствующее лечение).

   Эти критерии, в дополнение к правильному клиническому заключению, следует использовать в качестве руководства для определения причинной оценки. Если предполагается, что событие не связано с терапией исследуемым препаратом, необходимо предоставить альтернативное объяснение.

   Серьезные нежелательные явления (СНЯ) Обо всех СНЯ, определенных ниже и возникающих после первой дозы Z100 и в течение 15 дней после приема дозы, необходимо сообщать компании Nextrast, как только о них станет известно на предприятии. Также необходимо сообщать о любых СНЯ, возникших более чем через 15 дней после последнего приема исследуемого препарата и считающихся, по крайней мере, возможно связанными с препаратом.

   SAE – это НЯ из данного исследования, которое приводит к любому из следующих результатов:

   • Смерть
   • Опасная для жизни ситуация (субъекту грозит непосредственный риск смерти)
   • Стационарная госпитализация или продление существующей госпитализации
   • Стойкая или значительная инвалидность/недееспособность
   • Врожденная аномалия/врожденный дефект у потомства субъекта, получившего исследуемый препарат

   ПРИМЕЧАНИЕ. Важные медицинские события, которые не могут привести к смерти, быть непосредственной угрозой для жизни или потребовать госпитализации, могут рассматриваться как SAE, если, по соответствующему медицинскому заключению, они могут поставить под угрозу субъекта и могут потребовать медицинского или хирургического вмешательства для предотвращения одного из них. результатов, перечисленных в этом определении.

   Угрожающее жизни НЯ определяется как любой неблагоприятный опыт, который ставит субъекта в поле зрения исследователя перед непосредственным риском смерти в результате события в том виде, в котором оно произошло. Сюда не входит событие, которое могло бы привести к смерти, если бы оно произошло с большей серьезностью.

   «Стационарная госпитализация» означает, что субъект был официально госпитализирован по медицинским показаниям на любой срок. Обращение и уход в отделении неотложной помощи не обязательно являются СНЯ. Осложнения, возникающие во время госпитализации, являются НЯ. Если осложнение продлевает госпитализацию, это СНЯ.

   Обо всех случаях смерти, независимо от причины, необходимо сообщать для субъектов исследования (в течение 28 дней после последней дозы исследуемого препарата). Термин SAE должен отражать событие, которое привело к смерти, с записью «смерти» в качестве результата.

   Клинические лабораторные отклонения и другие отклонения от нормы Лабораторные отклонения обычно не регистрируются как НЯ, если только врач учреждения не считает их клинически значимыми. Аномальный результат лабораторных исследований будет считаться НЯ, если он вызывает клинические признаки или симптомы, если отклонение имеет такую ​​степень, которая требует активного лечения (например, прекращение приема исследуемого препарата, изменение дозы) или когда событие требует лечения или другого терапевтического вмешательства (например, препараты железа, переливание крови и т. д.).

   Исследователь оценит связь любого существенно аномального результата с протоколом лечения и клиническим состоянием, если это возможно. Все клинически значимые отклонения от нормы лабораторных результатов будут отслеживаться до тех пор, пока они не вернутся в норму или не стабилизируются.

   Оценки безопасности, вызывающие особую озабоченность:

   Хотя оценка безопасности будет открытой, особое внимание будет уделяться возможным аллергическим реакциям, повреждению почек и экстравазации контрастного вещества. Это беспокойство связано с тем, что эти нежелательные явления были связаны с внутривенным введением контрастного вещества. Мониторинг этих нежелательных явлений будет осуществляться следующим образом:

   и) Аллергия. За субъектами будут наблюдать во время инъекции внутривенного агента, во время процедуры, когда они уходят, а также по телефону/последующем посещении после этого.

   ii) Почечная травма. Субъектов будут контролировать с помощью серийного анализа креатинина сыворотки и мочи, включая 1 и 7 дней после инъекции контрастного материала, а затем по телефону/последующего визита. Всем пациентам, сообщающим о гематурии, олигурии, отеках ног или других симптомах, которые могут быть связаны с почечной недостаточностью, будет предложено вернуться на прием к исследовательскому персоналу для дальнейшего обследования.

   iii) Подкожная экстравазация контрастного вещества. Субъектов будут наблюдать во время и сразу после инъекции внутривенного контрастного вещества на наличие признаков местной экстравазации контрастного вещества. Если есть подозрение на экстравазацию контрастного вещества, эту часть тела массируют, обрабатывают холодным компрессом и приподнимают. Часть тела, дистальную часть руки и пальцы будут контролировать на предмет боли, онемения и силы. Если есть опасения по поводу компартмент-синдрома, субъект будет переведен в отделение неотложной помощи для наблюдения за повышенным внутрикамерным давлением и осмотрен на экстренных консультациях по пластической хирургии.

   СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

   СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

   Общие соображения Все количественные конечные точки будут суммированы с использованием описательной статистики (n, среднее значение, стандартное отклонение, медиана, 25-й квартиль, 75-й квартиль, минимальное и максимальное значения). Все качественные конечные точки будут суммированы по количеству субъектов, соответствующих конечной точке, и проценту субъектов из соответствующей популяции. Знаменатель будет отображаться при необходимости.

   Статистический вывод будет выполнен по мере необходимости. Будут использоваться только двусторонние тесты с α=0,05.

   Анализ популяций

   Планируются следующие группы анализа:

   • Группа безопасности: все субъекты, которым вводили контраст NX9.

   Распределение субъектов и демографические данные. Количество субъектов, прошедших скрининг и лечение, будет суммировано. Знаменатель для расчета процентов будет зависеть от количества пролеченных субъектов.

   Следующие категории также будут обобщены по тематической диспозиции:

   • Завершил исследование
   • Досрочное прекращение участия в исследовании и причина прекращения. Демографические данные субъектов будут суммированы для всех субъектов из группы безопасности. В дополнение к демографическим характеристикам будут включены соответствующие базовые характеристики. Никакого статистического тестирования проводиться не будет. Дополнительная информация будет представлена ​​в Плане статистического анализа (SAP).

   Конечные точки безопасности Безопасность будет оцениваться путем оценки клинических лабораторных тестов, показателей ПЭ, ЭКГ и показателей жизнедеятельности в различные моменты времени в ходе исследования, а также путем документирования НЯ. Все данные по безопасности, собранные во время или после введения контраста NX9, будут обобщены.

   Все данные, собранные в ходе исследования, будут включены в списки данных.

   Нежелательные явления Неблагоприятные явления будут обобщены по классу системных органов Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA) и предпочтительному термину. Все субъекты из набора анализа безопасности будут включены в сводные данные. События будут обобщены на основе даты начала события. Нежелательное явление, возникшее во время лечения (TEAE), будет определяться как любое нежелательное явление, которое начинается в день или после даты введения контраста NX9.

   Будет предоставлен общий обзор TEAE. Краткие сведения (количество и процент субъектов) TEAE (по классу системных органов и предпочтительному термину) будут предоставлены:

   • TEAE
   • ПВЛНЯ, связанные с лечением
   • TEAE, приводящие к отмене исследуемого препарата
   • Серьезные TEAE
   • Серьезные ПВЛНЯ, связанные с лечением

   Никакого статистического тестирования проводиться не будет. Все НЯ, собранные в ходе исследования, будут представлены в списках данных. Кроме того, будет предоставлен список любых НЯ, приводящих к смерти.

   Клинические лабораторные данные. Сводные данные клинических лабораторных результатов и изменений по сравнению с исходным уровнем будут составляться с использованием описательной статистики по каждому посещению. В эти сводки будут включены все субъекты группы безопасности. Никакого статистического тестирования проводиться не будет.

   Другие оценки безопасности Будут предоставлены индивидуальные данные о результатах медицинского осмотра, предшествующем и сопутствующем приеме лекарств, а также история болезни. ЭКГ в двенадцати отведениях и измерения показателей жизнедеятельности будут перечислены по субъектам и обобщены по частоте событий/отклонений или, при необходимости, по описательной статистике. Никакого статистического тестирования проводиться не будет.

   КРИТЕРИИ ПРЕКРАЩЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ Исследователь имеет право прекратить исследование в интересах безопасности и благополучия субъектов после консультации с Nextrast, Inc. Nextrast, Inc. оставляет за собой право прекратить или изменить исследование в любое время по административным причинам или в случае продолжения исследования. протокола представляет потенциальный риск для безопасности субъектов.

   ЗАПРЕТЫ И ОГРАНИЧЕНИЯ

   Субъекты должны быть готовы соблюдать следующие запреты и ограничения в течение всего курса исследования:

   • Запрещено употребление алкоголя и продуктов, содержащих алкоголь,
   • Никакого назначения рецептурных лекарств,

   КРИТЕРИИ ОТКЛЮЧЕНИЯ СУБЪЕКТОВ Субъекты будут проинформированы о том, что они имеют право выйти из исследования в любое время по любой причине без ущерба для их медицинского обслуживания. Исследователь также имеет право исключить субъектов из исследования, если это отвечает интересам субъекта или если у субъекта возникло нежелательное явление, требующее преждевременного прекращения участия.

   Субъекты могут быть исключены из исследования, если они:

   • Попали на исследование с нарушением протокола
   • Использовать или требовать использования запрещенных сопутствующих препаратов.
   • Не соответствуют процедурам исследования
   • Возникновение НЯ, которое требует преждевременной отмены.

   Все субъекты, получающие лечение, должны соблюдать график процедур, приведенный выше. Все субъекты, даже те, кто преждевременно прекратил участие, должны, если возможно, пройти все обследования перед визитом в конце исследования. Все процедуры и окончательное решение субъектов должны быть задокументированы в форме отчета о случае (CRF). Для всех субъектов, которые вышли из исследования преждевременно, исследователь укажет одну из следующих причин выхода из формы клинического исследования:

   • Смерть
   • Потерян для продолжения
   • Неблагоприятное событие
   • Несоответствие исследуемому препарату
   • Решение врача
   • Беременность
   • Нарушение протокола
   • Прекращение исследования спонсором
   • Отзыв согласия

   Любой субъект, прекративший участие в исследовании из-за НЯ, будет находиться под тщательным наблюдением до разрешения или стабилизации НЯ или до истечения 30 дней после последней дозы, в зависимости от того, что произойдет раньше. Исследователь должен задокументировать причину прекращения в исходной документации и ИРК.

   В случае отзыва субъектом согласия на участие в исследовании, досрочный отказ должен быть задокументирован исследователем (или уполномоченным лицом) на соответствующих страницах ИРК и в первичных документах после подтверждения.

   Визит для досрочного снятия:

   Как указано выше, в случае, если субъект прекращает участие в исследовании в любое время до последнего телефонного звонка по окончании исследования, по возможности, субъект должен пройти все последующие оценки, как описано для Дня 2. Причина Прекращение лечения должно быть полностью документировано в исходной документации субъекта и в форме клинического исследования.

   СЛЕПНОЕ исследование Это исследование является двойным слепым, что означает, что субъекты и исследователи не будут знать, получают ли субъекты дозу активного исследуемого продукта или плацебо. Такой двойной слепой подход помогает обеспечить объективность оценок. Фармацевт клинического центра или его уполномоченное лицо будет выполнять функции организатора рандомизации и будет распределять как активное лекарственное средство, так и плацебо в день введения в соответствии с графиком рандомизации.

   Данные рандомизации хранятся строго конфиденциально и доступны только уполномоченному персоналу, а в аптеке будут доступны коды экстренной помощи, которые раскрывают назначение группы лечения для конкретного субъекта исследования, которые могут быть открыты во время исследования только в том случае, если благополучие субъекта требует знания назначение лечения субъекта. Если исследователь решает, что раскрытие информации оправдано, он должен приложить все усилия, чтобы связаться с Nextrast (медицинским наблюдателем или представителем) до того, как разоблачить назначение лечения субъекту исследования. Если лечение, назначенное субъекту исследования, не является «слепым», необходимо немедленно уведомить компанию Nextrast, Inc.

   Слепой препарат в ходе расследования не может быть нарушен исследователем, за исключением случаев, когда информация об исследуемом препарате необходима для лечения субъекта. Вся оценка исследования и установление причинно-следственной связи должны быть выполнены, если это возможно, до раскрытия слепых данных. В случае неотложной медицинской помощи, если это возможно, с ММ или уполномоченным лицом следует связаться до того, как будет снята слепая информация об исследуемом препарате, чтобы обсудить необходимость снятия слепой информации. Спонсор должен быть уведомлен как можно скорее, если «слепость» препарата для исследования нарушена.

   Скрытость исследуемого лекарственного средства не может быть нарушена ИП, за исключением случаев, когда информация об исследуемом лекарственном средстве необходима для лечения субъекта. Вся оценка исследования и установление причинно-следственной связи должны быть выполнены, если это возможно, до раскрытия слепых данных. В случае возникновения неотложной медицинской помощи, если это возможно, следует связаться с медицинским наблюдателем или его уполномоченным лицом до того, как будет снята завеса на исследуемый препарат, чтобы обсудить необходимость ее снятия. Спонсор должен быть уведомлен как можно скорее, если «слепость» препарата для исследования нарушена. Слепой субъекта может быть сломан только в том случае, если главный исследователь сочтет это необходимым для безопасности субъекта и желательно после консультации с медицинским монитором компании Nextrast, Inc. Закрытие может быть снято для отдельного субъекта, который соответствует критериям прекращения повышения дозы во время