Phase-1-Sicherheitsstudie von Z100 bei gesunden Freiwilligen

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppen-Dosiseskalationsstudie an gesunden Probanden zur Bewertung der Sicherheit des intravenösen Z100-Kontrastmittels für die medizinische Bildgebung.

Die Entwicklung eines neuen intravenösen klinischen CT-Kontrastmittels würde der CT einen diagnostischen Wert verleihen, insbesondere für Patienten, die bestehende Kontrastmittel nicht vertragen. Die aktuelle Studie wird der erste Test eines neuartigen Z100-Kontrastmaterials am Menschen sein, das in präklinischen Tests ein hervorragendes Signal und eine hervorragende Sicherheit aufweist.

Unterstützende präklinische Sicherheitsdaten

Z100 war Gegenstand umfangreicher In-vivo- und Sicherheitsforschung. Wir haben gezeigt, dass die renale Eliminierung und geringe Retention von Z100 in anderen Organen mit denen aktueller CT-Kontrastmittel vergleichbar sind. Z100 ist gut verträglich, da es Ratten mit 3000 mg/kg und wiederholt mit 400–540 mg/kg bei Kaninchen und Schweinen verabreicht wurde. Z100 zeigte nach einer intravenösen Injektion von 1500 mg/kg bei Ratten einen minimalen, vorübergehenden Anstieg von nur einem Nierenstressmarker im Urin (Neutrophile-Gelatinase-assoziiertes Lipocalin, NGAL), es wurden jedoch keine histopathologischen Hinweise auf eine Nierenschädigung beobachtet. Das Blutbild und die klinische Chemie von Ratten, denen 1500 und 3000 mg/kg Z100 verabreicht wurden, blieben gegenüber den Kontrollen unverändert. Blutbild- und klinische Chemiemessungen von Kaninchen und Schweinen zeigten ebenfalls keine nachteiligen Auswirkungen, obwohl sich diese Studien auf die Bildgebung konzentrierten und die Sicherheit kein Endpunkt war. Die peritoneale Injektion von Z100 in einer Menge von 500 mg/kg bei Ratten zeigte bei der CT-Bildgebung am zweiten Tag eine schnelle Clearance ohne erkennbare Toxizität. Gute Laborpraxistests von Z100 an Ratten und Hunden zeigten keine auf Z100 zurückzuführende Toxizität.

UNTERSUCHUNGSPLAN

GESAMTSTUDIENDESIGN

Hierbei handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppen-Dosiseskalationsstudie an gesunden Probanden zur Bewertung der Sicherheit von intravenösem Z100-CT-Kontrastmaterial.

In dieser ersten klinischen Phase-1-Studie am Menschen wird die Sicherheit steigender Dosen von Z100 getestet, das in umfangreichen präklinischen Tests eine hohe Sicherheit und Wirksamkeit als intravenöses Kontrastmittel gezeigt hat.

Die Probanden dieser Studie werden gesunde erwachsene Freiwillige sein, darunter fettleibige, aber ansonsten gesunde Probanden mit einem Gewicht von bis zu 450 Pfund. Die Probanden werden rekrutiert und nach dem Zufallsprinzip der Kohorte und dem Testartikel zugeordnet.

Insgesamt werden 24 Probanden ausgewertet, wobei 18 Probanden nach dem Zufallsprinzip das aktive Arzneimittel und 6 Probanden nach dem Zufallsprinzip eine Placebo-Kontrolle im Doppelblindverfahren erhielten. Insgesamt werden drei Kohorten mit je 8 Fächern eingeschrieben. Die Probanden der ersten Kohorte erhalten eine niedrige Dosis. Es wird eine Überprüfung der Sicherheitsdaten aller 8 Probanden durchgeführt. Wenn weniger als zwei Probanden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aufweisen, wird die zweite Kohorte aufgenommen. Anschließend wird eine Überprüfung der Sicherheitsdaten dieser 8 Probanden durchgeführt. Wenn bei weniger als 2 Probanden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftreten, wird die letzte Kohorte aufgenommen. Diese letzte Kohorte erhält eine hohe Dosis des intravenösen Testartikels. Für jede Kohorte werden sechs Probanden randomisiert und erhalten Z100 und zwei ein Placebo.

Die Studie wird in einem speziellen klinischen Phase-1-Zentrum durchgeführt. Ein spezielles klinisches Phase-1-Zentrum ist aufgrund der erforderlichen speziellen Tests und Probandenrekrutierung sowie der Notwendigkeit einer strikten Einhaltung der Verfahren im Studienhandbuch wünschenswert. Gute klinische Praxis wird für alle Aspekte dieser Studie hervorgehoben und dokumentiert.

UNTERSUCHUNGSPRODUKT – INJIZIERBARES KONTRAST

Beschreibung des Prüfprodukts und des Placebos Z100 wird als injizierbare Formulierung verabreicht. Die wässrige Formulierung wird als transparente Flüssigkeit in sterilen Flaschen zubereitet. Es wird ein ähnlich aussehendes Placebo mit Kochsalzlösung hergestellt.

Vorbereitung des Untersuchungsprodukts Die Flasche des Wirkstoffs wird in der CT-Suite geöffnet und auf die gleiche Weise wie herkömmliches CT-Kontrastmaterial manuell in die CT-Injektorspritze geladen, wobei darauf zu achten ist, dass Gasblasen entfernt werden. Das Injektionsvolumen beträgt voraussichtlich 2 ml pro kg Körpergewicht, kann in der hohen Dosisgruppe jedoch auf 5 ml pro kg Körpergewicht erhöht werden. Bei manchen adipösen Personen ist ein Dosisvolumen von 2 oder 4 ml pro kg aufgrund der Einschränkungen des Kontrastmittelinjektors möglicherweise nicht erreichbar. In solchen Fällen wird die maximal mögliche Dosis verwendet (die Grenze des Leistungsinjektors, die bei 220 ml liegt). Diese Anpassung und das maximale Dosisvolumen spiegeln die Standardpraxis in der klinischen Radiologie wider.

Lagerung und Verantwortlichkeit des Prüfprodukts Das Prüfprodukt wird bei Raumtemperatur in einem sicheren, verschlossenen Bereich unter der Verantwortung der Apotheke der klinischen Forschungseinheit oder ihres Beauftragten gelagert. Der Prüfer oder die Prüfapotheke muss genaue Aufzeichnungen über den Erhalt aller Studienmedikamente führen, einschließlich des Erhaltsdatums, der Chargennummer, der erhaltenen Menge, des Zustands der Verpackung und der Entsorgung. Es werden Aufzeichnungen über die Abgabe geführt, einschließlich Datum und Menge des abgegebenen Studienmedikaments sowie der Identität des Probanden, der das Studienmedikament erhält.

Nach der Dosierung werden alle leeren Flaschen aufbewahrt, bis der Abgleich mit den Abgabe- und Versandunterlagen abgeschlossen ist. Leere Flaschen können dann gemäß den Richtlinien der investigativen Apotheke vernichtet werden.

Nach der endgültigen Abstimmung (am Ende der Studie) kann das nicht verwendete Studienmedikament entweder gemäß den Standortrichtlinien vernichtet oder an Nextrast, Inc. zurückgegeben werden.

Die Verpackung und Kennzeichnung von Prüfprodukten entspricht allen geltenden gesetzlichen Anforderungen für die Kennzeichnung von pharmazeutischen Wirkstoffen. Die Etiketten enthalten den Arzneimittelnamen, die Protokollnummer, das Herstellungsdatum, die Lagerbedingungen und einen Warnhinweis, dass das Arzneimittel nur für klinische Forschungszwecke bestimmt ist.

Methoden zur Zuordnung von Probanden zu Dosisgruppen:

Die Behandlungszuweisung des Probanden basiert auf einem computergenerierten Randomisierungsschema mit einem Verhältnis von 3:1 (aktiv:Placebo) für jede der drei Kohorten auf Arzneimittelebene. Der Studienmedikamentenblindheitsstatus wird durch einen Randomisierungsplan aufrechterhalten, der vom Apotheker-Randomisierungspersonal in der CRU-Apotheke erstellt wird.

THEMA BEVÖLKERUNG

Einschlusskriterien

Um zur Einschreibung berechtigt zu sein, muss ein Fach die folgenden Kriterien erfüllen:

1. Versteht die Anforderungen der Studie und gibt vor der Durchführung studienbezogener Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung ab
2. Der Teilnehmer ist zwischen 18 und 85 Jahre alt
3. Hat einen guten venösen Zugang, wie vom Prüfarzt beim Screening festgestellt
4. Kann 15 Minuten lang flach mit den Armen über dem Kopf liegen und 15 Sekunden lang den Atem anhalten
5. Wiegt bis zu 450 Pfund

Ausschlusskriterien

Probanden werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Ist schwanger (wie durch einen Urin-Schwangerschaftstest zum Zeitpunkt der Einwilligung festgestellt)
2. an schwerwiegenden Herz-Kreislauf-, Atemwegs-, Leber-, Magen-Darm-, hämatologischen, neurologischen, psychiatrischen oder anderen Erkrankungen leidet, die die Ziele der Studie beeinträchtigen und/oder Sicherheitsbedenken aufwerfen können;
3. Anzeichen einer mittelschweren bis schweren Niereninsuffizienz oder eines Nierenversagens vorliegen (definiert als eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <60 ml/Minute)
4. Hat eine Allergie gegen jodhaltiges CT oder anderes medizinisches intravenöses Kontrastmittel
5. Wiegt mehr als 450 Pfund, was dazu führen würde, dass eine CT-Untersuchung nicht möglich ist
6. Stillt
7. Ist eine Frau im gebärfähigen Alter, die keine doppelte Verhütungsmethode anwendet

Austausch von Probanden Diese Studie sieht die Aufnahme von 24 auswertbaren Probanden vor. Für den Zweck dieser Studie sind „auswertbare“ Probanden diejenigen, denen erfolgreich die volle Dosis des intravenösen Testartikels injiziert wurde. Nicht bewertbare Themen können nach Absprache zwischen dem Hauptforscher und Nextrast ersetzt werden.

PROZEDURENPLAN

Studienbesuche Für diese Studie sind 4 Besuche in der Klinik und 1 geplanter Folgeanruf geplant. Zusätzliche Besuche können erforderlich sein, wenn eine Nachsorge für ein unerwünschtes Ereignis erforderlich ist oder wenn das Screening nicht in einem einzigen Besuch durchgeführt werden kann. Ermittler sollten Besuche innerhalb der im Protokoll festgelegten Fristen planen, es sei denn, sie erhalten die Genehmigung von Nextrast oder unvorhersehbare Ereignisse hindern den Probanden daran, sich daran zu halten.

Alle Studienabläufe müssen in der vom klinischen Standort geführten Quelldokumentation (primäres Vorkommen einer Aufzeichnung) aufgezeichnet werden.

Einverständniserklärung Vor der Durchführung studienbezogener Aktivitäten im Rahmen dieses Protokolls, einschließlich Screening-Tests und Bewertungen, muss vom Probanden eine schriftliche Einverständniserklärung mit dem vom IRB genehmigten ICF gemäß den örtlichen Gepflogenheiten und Vorschriften eingeholt werden.

Eine vom Probanden unterzeichnete und datierte Kopie des ICF muss dem Probanden ausgehändigt und in der Quelldokumentation des Probanden dokumentiert werden. Das Original der unterzeichneten Einverständniserklärung wird zusammen mit den Studienunterlagen aufbewahrt

Screening-Besuch (Tage -30 bis 0):

Sobald die Einverständniserklärung eingeholt wurde, werden die folgenden Bewertungen durchgeführt, um die Eignung eines Probanden für die Studie festzustellen. Hinweis: In Fällen, in denen die Probanden einer allgemeinen Voruntersuchung vor Ort zugestimmt haben, können einige dieser Beurteilungen über die Überprüfung der Diagramme erfolgen.

Wenn möglich, sollten die Beurteilungen in der hier aufgeführten Reihenfolge durchgeführt werden, um die Anforderungen einer Probenentnahme und eines EKGs zu vermeiden, bevor der Proband die grundlegenden Zulassungskriterien erfüllt.

• Überprüfung der Zulassungsvoraussetzungen – Einschluss- und Ausschlusskriterien
• Erfassung demografischer Informationen und der Krankengeschichte, einschließlich Überprüfung früherer und laufender Medikamente (in den letzten 30 Tagen eingenommen)
• Eingeschränkte körperliche Untersuchung
• Messung der Vitalfunktionen (Blutdruck, Pulsfrequenz, Atemfrequenz und Mundtemperatur)
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter Urinprobe für Schwangerschaftstest Sobald die Eignung festgestellt ist, werden die Probanden für ihren Besuch am ersten Tag eingeplant

Besuch am ersten Tag: Dosierung und Bildgebung

Die Probanden werden angewiesen, früh am Morgen in der klinischen Forschungseinheit einzutreffen. Die folgenden Beurteilungen müssen in der angegebenen Reihenfolge durchgeführt werden:

1. Vordosierung: Kann bis zu 2 Stunden vor Beginn der Dosierung erfolgen

   • Überprüfen Sie die Eignung und aktualisieren Sie die Krankengeschichte bei Bedarf
   • Führen Sie ein 12-Kanal-EKG durch
   • Erfassen Sie Vitalfunktionen (BP, PR, RR, Temperatur)
   • Entnehmen Sie Blut- und Urinproben für klinische Labortests
   • Entnehmen Sie Blut- und Urinproben für die PK
   • Legen Sie einen Armvenenkatheter (mindestens 20 g) ein.

2. Verabreichung einer intravenösen Dosis:

   o Wird über einen Venenkatheter im Arm verabreicht

3. Nachdosierung: Ungefähr 4 Stunden nach der Einnahme

   • Führen Sie ein 12-Kanal-EKG durch
   • Erfassen Sie Vitalfunktionen (BP, PR, RR, Temperatur)
   • Entnehmen Sie Blut- und Urinproben für klinische Labortests
   • Für Probanden in der PK-Untergruppe: Entnehmen Sie Blut- und Urinproben für PK
   • Befragen Sie die Probanden nach möglichen Nebenwirkungen. Der Proband kann aus der Klinik mit der Anweisung entlassen werden, am nächsten Tag zum Besuch am zweiten Tag zurückzukehren. Die Probanden sollten daran erinnert werden, alle Veränderungen in ihrem Gesundheitszustand zu notieren, die vom Prüfer beim Besuch am zweiten Tag überprüft werden.

Besuch am 2. Tag: Nachuntersuchung in der Klinik oder vorzeitiger Abbruch

Die folgenden Beurteilungen sind in diesem Besuch enthalten und können auch durchgeführt werden, wenn ein Proband die Studie vorzeitig abbricht:

• Eingeschränkte körperliche Untersuchung
• 12-Kanal-EKG
• Vitalfunktionen (BP, PR, RR, Temperatur)
• Entnehmen Sie Blut- und Urinproben für klinische Labortests
• Für Probanden in der PK-Untergruppe: Entnehmen Sie Blut- und Urinproben für PK
• Fragen Sie die Probanden nach möglichen Nebenwirkungen ab. Wenn der Prüfer keine weiteren Bedenken hat, die ärztliche Hilfe oder Nachsorge erfordern, kann der Proband aus der Klinik entlassen werden, mit der Erinnerung, dass er am 7. Tag zurückkehren muss.

Besuch am 7. Tag: Nachuntersuchung in der Klinik oder vorzeitiger Abbruch

Die folgenden Beurteilungen sind in diesem Besuch enthalten und können auch durchgeführt werden, wenn ein Proband die Studie vorzeitig abbricht:

• Eingeschränkte körperliche Untersuchung
• 12-Kanal-EKG
• Vitalfunktionen (BP, PR, RR, Temperatur)
• Entnehmen Sie Blut- und Urinproben für klinische Labortests
• Befragen Sie Probanden nach möglichen Nebenwirkungen. Wenn der Prüfer keine weiteren Bedenken hat, die ärztliche Hilfe oder Nachsorge erfordern, kann der Proband aus der Klinik entlassen werden, mit der Erinnerung, dass er am 15. Tag +/- 2 Tage einen Anruf von der Klinik erhalten wird. um sich nach etwaigen Veränderungen ihres Gesundheitszustands seit diesem Nachuntersuchungsbesuch zu erkundigen.

Tag 15 ± 2: Telefonische Nachverfolgung Jeder Proband, der die Studie bis zum Besuch am 7. Tag abgeschlossen hat, wird am 15. Tag +/- 2 Tage von einem Mitglied des Studienpersonals vor Ort angerufen. Der Zweck des Anrufs besteht darin, festzustellen, ob neue Gesundheitsprobleme aufgetreten sind, die möglicherweise eine Nachbehandlung in der Klinik durch den Prüfarzt oder einen Beauftragten erfordern. Neue vom Probanden gemeldete Gesundheitsprobleme sollten vom Prüfer besprochen werden, der feststellt, ob es sich um ein neues unerwünschtes Ereignis handelt oder nicht. Der Anrufer sollte auch feststellen, ob etwaige zum Zeitpunkt des Besuchs am siebten Tag bestehende Nebenwirkungen abgeklungen sind. Ist dies nicht der Fall, sollte der Prüfer informiert und entschieden werden, ob weitere Nachuntersuchungen erforderlich sind oder nicht.

VORZEITIGER ABSCHLUSS/ABBRUCHVERFAHREN Die gesamte Studie kann nach Ermessen von Nextrast abgebrochen werden. Unter diesen Umständen wird der Prüfer einen letzten Besuch für die Probanden veranlassen, die Tag 2 oder 7 noch nicht erreicht haben, und einen anschließenden Telefonanruf für diejenigen Probanden, die den Besuch am 7. Tag, aber nicht den Telefonanruf am 15. Tag abgeschlossen haben.

Es steht den Probanden frei, jederzeit, ohne Angabe von Gründen und unbeschadet von der Studienteilnahme zurückzutreten.

Die Teilnahme eines einzelnen Probanden an der Studie kann unter folgenden Umständen beendet werden:

1. Widerruf der Einwilligung nach Aufklärung durch die betroffene Person
2. Unfähigkeit, die Dosierung mit dem intravenösen Kontrastmittel abzuschließen

3. Jedes Vorkommnis, das nach Ansicht des Ermittlers dazu führt, dass eine fortgesetzte Teilnahme dem Wohl des Probanden zuwiderläuft.

   Wenn ein Prüfer einen Probanden aus der Studie ausschließt oder wenn ein Proband eine weitere Teilnahme an der Studie ablehnt, wird so schnell wie möglich ein Termin zum vorzeitigen Abbruch durchgeführt, der aus den für den Besuch am 2. oder 7. Tag erforderlichen Beurteilungen besteht. Es liegt in der Verantwortung des Prüfarztes, sicherzustellen, dass alle aus der Studie ausgeschlossenen Probanden bei Bedarf angemessene Nachsorge und medizinische Versorgung erhalten.

   SICHERHEITSBEWERTUNG

   Beurteilung der Sicherheit:

   Die Sicherheit wird anhand der Aufzeichnung von unerwünschten Ereignissen, Vitalfunktionen, Veränderungen bei der körperlichen Untersuchung, 12-Kanal-EKGs und den folgenden klinischen Labortests beurteilt:

   Hämatologie

   • Hämoglobin (Hgb)
   • Hämatokrit (Hct)
   • Thrombozytenzahl
   • Anzahl der roten Blutkörperchen
   • Anzahl der weißen Blutkörperchen mit Differential

   Chemie

   • Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN)
   • Kreatinin
   • Gesamtbilirubin
   • Alkalische Phosphatase
   • Aspartattransaminase (AST)
   • Alanin-Transaminase (ALT)
   • Gamma-Glutamyltransferase (GGT)
   • Milchsäuredehydrogenase (LDH)
   • Glucose
   • Albumin
   • Gesamtprotein
   • Bikarbonat
   • Phosphat
   • Natrium
   • Kalium
   • Chlorid
   • Kalzium
   • Gesamtcholesterin
   • Urat

   Urinanalyse

   • pH-Wert
   • Spezifisches Gewicht
   • Protein
   • Glucose
   • Ketone
   • Bilirubin
   • Blut
   • Nitrite
   • Leukozyten
   • Urobilinogen
   • Mikroskopische Urinanalyse

   Unerwünschte Ereignisse Die Aufforderung und Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse beginnt unmittelbar nach der Dosierung des Studienprodukts (Kontrastmittel Z100 IV) und umfasst nur Ereignisse während der Behandlung (behandlungsbedingte Ereignisse). Alle Veränderungen am Gesundheitszustand eines Probanden, die zwischen der Unterzeichnung der Einverständniserklärung und der Dosierung auftreten, werden als Aktualisierungen der Krankengeschichte des Probanden aufgezeichnet.

   Die Probanden werden angewiesen, während der Studie unerwünschte Ereignisse zu melden, und das Personal befragt die Probanden während der gesamten Studie zu unerwünschten Ereignissen. Der Prüfer (und/oder sein Beauftragter) muss alle vom Zeitpunkt der Dosierung bis zum Abschluss des Telefonanrufs am 15. Tag gemeldeten unerwünschten Ereignisse dokumentieren. Jeder Proband, der aufgrund einer UE aus der Studie ausgeschlossen wird, muss bis zum Abklingen oder Stabilisieren des Ereignisses oder 15 Tage nach der letzten Dosis beobachtet werden. Der Prüfer dokumentiert die verfügbaren Folgeinformationen in der Quelldokumentation und im CRF des Probanden

   Definition eines unerwünschten Ereignisses HINWEIS: Die Prüferbroschüre enthält Sicherheitsinformationen für Z100 aus präklinischen Studien. Ein unerwünschtes Ereignis (auch als unerwünschte Erfahrung bezeichnet) kann jedes ungünstige und unbeabsichtigte Anzeichen (z. B. ein abnormaler Laborbefund), Symptom, oder Krankheit, die zeitlich mit dem Konsum eines Arzneimittels verbunden ist, und impliziert keine Beurteilung der Kausalität. Ein unerwünschtes Ereignis kann bei jeder Verwendung des Arzneimittels (z. B. Off-Label-Anwendung, Verwendung in Kombination mit einem anderen Arzneimittel) und bei jedem Verabreichungsweg, jeder Formulierung oder Dosierung, einschließlich einer Überdosierung, auftreten.

   Unerwünschte Ereignisse sind NICHT:

   • Medizinische oder chirurgische Eingriffe (z. B. Operation, Endoskopie, Zahnextraktion, Transfusion). Die Bedingung, die zum Verfahren führt, ist die AE.
   • Situationen, in denen kein ungünstiges medizinisches Ereignis eingetreten ist (z. B. Krankenhausaufenthalt wegen einer geplanten Operation, soziale und/oder kurzfristige Einweisungen).
   • Verschlechterung der Symptome im Zusammenhang mit dem erwarteten Rückgang der mittels CT untersuchten Krankheit.

   Bewertung und Meldung unerwünschter Ereignisse Alle UE (d. h. ein neues Ereignis oder eine Verschlimmerung einer bereits bestehenden Erkrankung), die nach der Gabe von NX9 und bis zu 14 Tage nach der Einnahme auftreten, müssen als UE oder SUE (falls zutreffend) erfasst werden. auf dem eCRF- und SAE-Formular für unerwünschte Ereignisse, sofern zutreffend. Der Prüfer muss alle UE verfolgen, bis das UE abgeklungen ist oder bis der Prüfer und/oder der medizinische Monitor feststellen, dass das Ereignis chronisch oder klinisch stabil ist. Wenn ein AE am Ende der Studie weiterhin ungelöst bleibt, müssen der Prüfer und der Arzt dies tun

   Der Monitor wird eine klinische Beurteilung vornehmen, um festzustellen, ob eine weitere Nachbeobachtung der UE gerechtfertigt ist. Alle Probanden, die mindestens einmal einer Studientherapie ausgesetzt waren, werden auf Sicherheit der Studienbehandlung untersucht.

   Der Prüfer sollte versuchen, eine Diagnose des Ereignisses auf der Grundlage von Anzeichen, Symptomen und/oder anderen klinischen Informationen zu erstellen. In solchen Fällen sollte die Diagnose als UE und nicht als einzelne Anzeichen/Symptome dokumentiert werden.

   Alle UE müssen umgehend im eCRF für unerwünschte Ereignisse dokumentiert und vom Prüfarzt bewertet werden. Zu den Einzelheiten des Ereignisses müssen das Datum des Auftretens und des Abklingens, der Schweregrad, die Beziehung zum Studienmedikament, die Schwere und die Frage, ob das Ereignis dazu geführt hat, dass der Proband aus der Studie ausgestiegen ist, sowie das Ergebnis und der Zeitpunkt im Hinblick auf die Verabreichung des Studienmedikaments gehören.

   Schweregrad: Der Schweregrad sollte wie folgt bewertet und aufgezeichnet werden:

   • Leicht: Wahrnehmung des Ereignisses, aber leicht tolerierbar
   • Mäßig: Beschwerden, die so groß sind, dass sie die normale Aktivität beeinträchtigen
   • Schwerwiegend: Unfähigkeit, normale Aktivitäten auszuführen, macht einen medizinischen Eingriff erforderlich

   Zusammenhang: Der Zusammenhang zwischen dem unerwünschten Ereignis und dem Studienmedikament wird vom Hauptprüfer bestimmt und anhand der folgenden Definitionen bewertet:

   • Verwandt: Es besteht ein eindeutiger zeitlicher Zusammenhang zwischen dem Einsetzen des Ereignisses und der Verabreichung des Studienmedikaments. Es liegt eine bekannte oder durch bekannte Pharmakologie vorhergesagte Reaktion auf einen Wirkstoff oder eine chemische Gruppe vor. Das Ereignis kann nicht durch den klinischen Zustand des Probanden oder andere Faktoren erklärt werden.
   • Nicht verwandt: Es liegen Hinweise darauf vor, dass die UE eine andere Ursache als das Studienmedikament hat (z. B. Vorerkrankung, Grunderkrankung, interkurrente Erkrankung oder Begleitmedikation).

   Diese Kriterien sollten neben einem guten klinischen Urteilsvermögen als Leitfaden für die kausale Beurteilung herangezogen werden. Wenn man den Eindruck hat, dass das Ereignis nicht mit der medikamentösen Studientherapie zusammenhängt, sollte eine alternative Erklärung angegeben werden.

   Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) Alle unten definierten SAEs, die nach der ersten Dosis von Z100 und bis zu 15 Tage nach der Dosis auftreten, müssen Nextrast gemeldet werden, sobald der Standort davon Kenntnis erlangt. Alle SAEs, die mehr als 15 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments auftreten und zumindest möglicherweise mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehen, müssen ebenfalls gemeldet werden.

   Ein SAE ist ein UE aus dieser Studie, das zu einem der folgenden Ergebnisse führt:

   • Tod
   • Lebensbedrohliche Situation (Person ist in unmittelbarer Todesgefahr)
   • Stationärer Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthaltes
   • Anhaltende oder erhebliche Behinderung/Unfähigkeit
   • Angeborene Anomalie/Geburtsfehler bei den Nachkommen eines Probanden, der das Studienmedikament erhielt

   HINWEIS: Wichtige medizinische Ereignisse, die möglicherweise nicht zum Tod führen, nicht unmittelbar lebensbedrohlich sind oder einen Krankenhausaufenthalt erfordern, können als SUE betrachtet werden, wenn sie nach angemessener medizinischer Beurteilung das Subjekt gefährden und möglicherweise einen medizinischen oder chirurgischen Eingriff erfordern, um dies zu verhindern der in dieser Definition aufgeführten Ergebnisse.

   Eine lebensbedrohliche UE ist definiert als jede negative Erfahrung, die den Patienten nach Ansicht des Untersuchers einem unmittelbaren Todesrisiko aufgrund des Ereignisses, wie es eingetreten ist, aussetzt. Hiervon ausgenommen ist ein Ereignis, das zum Tod hätte führen können, wenn es in größerer Schwere eingetreten wäre.

   „Stationärer Krankenhausaufenthalt“ bedeutet, dass die Person aus medizinischen Gründen für einen beliebigen Zeitraum offiziell in ein Krankenhaus eingeliefert wurde. Die Vorstellung und Betreuung in einer Notaufnahme stellt nicht unbedingt eine SUE dar. Komplikationen, die während des Krankenhausaufenthaltes auftreten, sind UE. Wenn eine Komplikation den Krankenhausaufenthalt verlängert, handelt es sich um ein SUE.

   Alle Todesfälle, unabhängig von der Ursache, müssen für Studienteilnehmer gemeldet werden (innerhalb von 28 Tagen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments). Der SAE-Begriff sollte das Ereignis widerspiegeln, das zum Tod führt, wobei „Tod“ als Ergebnis erfasst wird

   Klinische Laboranomalien und andere abnormale Beurteilungen Laboranomalien werden in der Regel nicht als unerwünschte Ereignisse erfasst, es sei denn, sie werden vom Kliniker vor Ort als klinisch bedeutsam erachtet. Ein abnormales Laborergebnis wird als UE betrachtet, wenn es klinische Anzeichen oder Symptome hervorruft, wenn die Anomalie einen Grad aufweist, der eine aktive Behandlung erfordert (z. B. Absetzen des Studienmedikaments, Dosisänderung) oder wenn das Ereignis eine Behandlung oder einen anderen therapeutischen Eingriff erfordert (z. B. Eisenpräparate, Bluttransfusionen usw.).

   Der Prüfer wird, sofern möglich, den Zusammenhang jedes signifikant abnormalen Ergebnisses mit der Protokollbehandlung und dem klinischen Zustand bewerten. Alle klinisch signifikanten abnormalen Laborergebnisse werden überwacht, bis sie sich wieder normalisieren oder stabilisieren.

   Besonders besorgniserregende Sicherheitsbewertungen:

   Während die Sicherheitsbewertungen unbefristet sind, wird besonderes Augenmerk auf mögliche allergische Reaktionen, Nierenschäden und Kontrastmittelextravasation gelegt. Diese Sorge ist darauf zurückzuführen, dass diese unerwünschten Ereignisse mit intravenösem Kontrastmittel in Verbindung gebracht wurden. Die Überwachung dieser unerwünschten Ereignisse erfolgt wie folgt:

   i) Allergie. Die Probanden werden während der Injektion des intravenösen Wirkstoffs, zum Zeitpunkt des Eingriffs, beim Verlassen und danach per Telefon/Nachuntersuchung überwacht.

   ii) Nierenverletzung. Die Probanden werden durch serielle Serumkreatinin- und Urinanalysen überwacht, einschließlich 1 und 7 Tage nach der Injektion des Kontrastmittels, und danach durch Telefon/Nachuntersuchung. Alle Patienten, die über Hämaturie, Oligurie, Schwellung der Beine oder andere Symptome berichten, die möglicherweise mit einer Niereninsuffizienz in Zusammenhang stehen, werden gebeten, zur weiteren Untersuchung zum Studienpersonal zurückzukehren.

   iii) Subkutane Extravasation von Kontrastmittel. Die Probanden werden während und unmittelbar nach der Injektion des intravenösen Kontrastmittels auf Anzeichen einer lokalen Extravasation von Kontrastmittel überwacht. Bei Verdacht auf eine Kontrastmittelextravasation wird dieser Körperteil massiert, mit einer kalten Kompresse behandelt und hochgelagert. Der Körperteil sowie der distale Arm und die Finger werden auf Schmerzen, Taubheitsgefühl und Kraft überwacht. Wenn Bedenken hinsichtlich eines Kompartmentsyndroms bestehen, wird die Person in die Notaufnahme verlegt, wo sie auf erhöhte Kompartimentdrücke überwacht und in Notfallkonsultationen für plastische Chirurgie beurteilt wird.

   STATISTISCHE METHODEN

   STATISTISCHE METHODEN

   Allgemeine Überlegungen Alle quantitativen Endpunkte werden mithilfe deskriptiver Statistiken zusammengefasst (n, Mittelwert, Standardabweichung, Median, 25. Quartil, 75. Quartil, Minimal- und Maximalwerte). Alle qualitativen Endpunkte werden anhand der Anzahl der Probanden, die den Endpunkt erreichen, und dem Prozentsatz der Probanden in der entsprechenden Population zusammengefasst. Der Nenner wird bei Bedarf angezeigt.

   Statistische Schlussfolgerungen werden gegebenenfalls durchgeführt. Es werden nur zweiseitige Tests mit einem α=0,05 verwendet.

   Analysepopulationen

   Folgende Analysepopulationen sind geplant:

   • Sicherheitspopulation: Alle Probanden, denen NX9-Kontrastmittel verabreicht wird.

   Disposition der Probanden und demografische Daten Die Anzahl der untersuchten und behandelten Probanden wird zusammengefasst. Der Nenner für die Berechnung der Prozentsätze ergibt sich aus der Anzahl der behandelten Probanden.

   Für die Fachdisposition werden zusätzlich folgende Kategorien zusammengefasst:

   • Studie abgeschlossen
   • Frühzeitiger Abbruch der Studie und Angabe des Grundes für den Abbruch. Die demografischen Daten der Probanden werden für alle Probanden in der Sicherheitspopulation zusammengefasst. Zusätzlich zu den demografischen Merkmalen werden geeignete Basismerkmale einbezogen. Es werden keine statistischen Tests durchgeführt. Weitere Einzelheiten werden im Statistischen Analyseplan (SAP) bereitgestellt.

   Sicherheitsendpunkte Die Sicherheit wird durch die Bewertung klinischer Labortests, PE-, EKG- und Vitalzeichenmessungen zu verschiedenen Zeitpunkten während der Studie sowie durch die Dokumentation unerwünschter Ereignisse bewertet. Alle Sicherheitsdaten, die bei oder nach der Verabreichung von NX9-Kontrastmittel erhoben wurden, werden zusammengefasst.

   Alle im Verlauf der Studie erhobenen Daten werden in die Datenlisten aufgenommen.

   Unerwünschte Ereignisse Unerwünschte Ereignisse werden nach der Systemorganklasse und dem bevorzugten Begriff des Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) zusammengefasst. Alle Themen im Sicherheitsanalysesatz werden in die Zusammenfassungen einbezogen. Ereignisse werden auf der Grundlage des Datums ihres Beginns zusammengefasst. Als behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis (TEAE) wird jedes unerwünschte Ereignis definiert, das am oder nach dem Datum der Verabreichung von NX9-Kontrastmittel auftritt.

   Es wird eine Gesamtzusammenfassung der TEAEs bereitgestellt. Es werden Zusammenfassungen (Anzahl und Prozentsatz der Probanden) der TEAEs (nach Systemorganklasse und bevorzugtem Begriff) bereitgestellt:

   • Tees
   • Behandlungsbedingte TEAEs
   • TEAEs, die zum Absetzen der Studienmedikation führen
   • Ernsthafte TEAEs
   • Behandlungsbedingte schwerwiegende TEAEs

   Es werden keine statistischen Tests durchgeführt. Alle während der Studie erfassten UEs werden in den Datenlisten aufgeführt. Darüber hinaus erfolgt eine Auflistung aller UE, die zum Tod führen.

   Klinische Labordaten Zusammenfassungen der klinischen Laborergebnisse und Änderungen gegenüber dem Ausgangswert werden anhand deskriptiver Statistiken pro Besuch erstellt. Alle Probanden der Sicherheitspopulation werden in diese Zusammenfassungen einbezogen. Es werden keine statistischen Tests durchgeführt.

   Weitere Sicherheitsbewertungen: Es werden individuelle Daten zu den Befunden der körperlichen Untersuchung, zu früheren und begleitenden Medikamenteneinnahmen und zur Krankengeschichte bereitgestellt. Zwölf-Kanal-EKGs und Messungen der Vitalfunktionen werden nach Thema aufgelistet und je nach Inzidenz von Ereignissen/Anomalien oder deskriptiven Statistiken zusammengefasst. Es werden keine statistischen Tests durchgeführt.

   KRITERIEN FÜR DEN STUDIENABSCHLUSS Der Prüfer hat das Recht, die Studie im Interesse der Sicherheit und des Wohlergehens der Probanden in Absprache mit Nextrast, Inc. abzubrechen. Nextrast, Inc. behält sich das Recht vor, die Studie jederzeit aus administrativen Gründen oder bei Fortsetzung zu beenden oder zu ändern des Protokolls würde ein potenzielles Sicherheitsrisiko für die Probanden darstellen.

   VERBOTE UND EINSCHRÄNKUNGEN

   Die Probanden müssen bereit sein, während des gesamten Studienverlaufs folgende Verbote und Beschränkungen einzuhalten:

   • Kein Konsum von Alkohol oder alkoholhaltigen Lebensmitteln,
   • Keine Verabreichung verschreibungspflichtiger Medikamente,

   KRITERIEN FÜR DEN ABSCHLUSS DER PROJEKTE Die Probanden werden darüber informiert, dass sie das Recht haben, jederzeit und ohne Angabe von Gründen aus der Studie auszusteigen, ohne dass dadurch ihre medizinische Versorgung beeinträchtigt wird. Der Prüfer hat außerdem das Recht, Probanden aus der Studie auszuschließen, wenn dies im besten Interesse des Probanden ist oder wenn bei dem Probanden ein unerwünschtes Ereignis auftritt, das einen vorzeitigen Abbruch rechtfertigt.

   Probanden können aus der Studie zurückgezogen werden, wenn sie:

   • Sie haben unter Verstoß gegen das Protokoll an der Studie teilgenommen
   • Verbotene Begleitmedikation(e) verwenden oder deren Einnahme fordern
   • sich nicht an die Studienabläufe halten
   • Erleben Sie eine UE, die einen vorzeitigen Entzug rechtfertigt

   Alle behandelten Probanden sollten gemäß dem oben aufgeführten Verfahrensplan behandelt werden. Bei allen Probanden, auch bei denen, die das Studium vorzeitig abgebrochen haben, sollten nach Möglichkeit alle Auswertungen für den Abschlussbesuch durchgeführt werden. Alle Verfahren und die endgültige Entscheidung der Probanden sollten im Fallberichtsformular (CRF) dokumentiert werden. Für alle Probanden, die vorzeitig aus der Studie ausscheiden, gibt der Prüfarzt auf dem Formular zur klinischen Forschung einen der folgenden Gründe für den Austritt an:

   • Tod
   • Für die Nachverfolgung verloren
   • Unerwünschtes Ereignis
   • Nichteinhaltung des Studienmedikaments
   • Entscheidung des Arztes
   • Schwangerschaft
   • Protokollverletzung
   • Studienabbruch durch den Sponsor
   • Widerruf der Einwilligung

   Jeder Proband, der die Studie aufgrund einer UE abbricht, wird bis zum Abklingen oder Stabilisieren der UE oder bis 30 Tage nach der letzten Dosis, je nachdem, was zuerst eintritt, engmaschig überwacht. Der Prüfer sollte den Grund für die Einstellung in der Quelldokumentation und im CRF dokumentieren.

   Für den Fall, dass ein Proband seine Einwilligung zur Studienteilnahme widerruft, sollte der vorzeitige Widerruf vom Prüfer (oder Beauftragten) bei Bestätigung auf den entsprechenden CRF-Seiten und Quelldokumenten dokumentiert werden.

   Frühzeitiger Entzugsbesuch:

   Wie oben dargelegt, sollte der Proband für den Fall, dass ein Proband die Studienteilnahme zu einem beliebigen Zeitpunkt vor dem letzten Telefongespräch zum Ende des Studiums abbricht, wenn möglich alle Nachuntersuchungen abschließen, wie für Tag 2 beschrieben. Der Grund dafür Der Abbruch muss vollständig in der Quellendokumentation des Probanden und im Formular für die klinische Forschung dokumentiert werden.

   VERBLINTUNG Bei dieser Studie handelt es sich um eine Doppelblindstudie, was bedeutet, dass die Probanden und Prüfärzte nicht wissen, ob den Probanden ein aktives oder ein Placebo-Studienprodukt verabreicht wird. Dieser doppelblinde Ansatz trägt dazu bei, die Objektivität der Bewertungen sicherzustellen. Der Apotheker oder Beauftragte des klinischen Standorts fungiert als Inhaber der Randomisierung und gibt am Tag der Verabreichung gemäß dem Randomisierungsplan sowohl den Wirkstoff als auch das Placebo ab.

   Randomisierungsdaten werden streng vertraulich behandelt und sind nur autorisiertem Personal zugänglich. Der Apotheke stehen Notfallcodes zur Verfügung, die die Behandlungsgruppenzuordnung für einen bestimmten Studienteilnehmer offenlegen. Diese dürfen während der Studie nur dann geöffnet werden, wenn das Wohlbefinden des Patienten Kenntnis davon erfordert der Behandlungsauftrag des Probanden. Wenn der Prüfer entscheidet, dass eine Entblindung gerechtfertigt ist, sollte der Prüfer alle Anstrengungen unternehmen, um mit Nextrast (medizinischer Monitor oder Vertreter) Kontakt aufzunehmen, bevor er den Behandlungsauftrag eines Studienteilnehmers entblindet. Wenn der Behandlungsauftrag eines Studienteilnehmers entblindet wird, sollte Nextrast, Inc. unverzüglich benachrichtigt werden.

   Die Arzneimittelblindheit der Untersuchung darf vom PI nicht gebrochen werden, es sei denn, Informationen über das Prüfpräparat sind für die medizinische Behandlung des Probanden erforderlich. Alle Studienbewertungen und Kausalitäten sollten nach Möglichkeit vor der Entblindung durchgeführt werden. Im Falle eines medizinischen Notfalls sollte, wenn möglich, der MM oder der Beauftragte kontaktiert werden, bevor die Verblindung des Prüfpräparats aufgehoben wird, um die Notwendigkeit einer Entblindung zu besprechen. Der Sponsor muss so schnell wie möglich benachrichtigt werden, wenn der Prüfpräparatblind nicht funktioniert.

   Der PI darf die Prüfpräparatblindheit nicht brechen, es sei denn, Informationen über das Prüfpräparat sind für die medizinische Behandlung des Probanden erforderlich. Alle Studienbewertungen und Kausalitäten sollten nach Möglichkeit vor der Entblindung durchgeführt werden. Im Falle eines medizinischen Notfalls sollte, wenn möglich, der medizinische Monitor oder ein Beauftragter kontaktiert werden, bevor die Verblindung des Prüfpräparats aufgehoben wird, um die Notwendigkeit einer Aufhebung der Verblindung zu besprechen. Der Sponsor muss so schnell wie möglich benachrichtigt werden, wenn der Prüfpräparatblind nicht funktioniert. Die Blende des Probanden kann nur aufgehoben werden, wenn der Hauptermittler dies für die Sicherheit des Probanden als notwendig erachtet und vorzugsweise nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor von Nextrast, Inc. Der Blindwert kann für einen einzelnen Probanden aufgehoben werden, der währenddessen die Kriterien für den Stopp der Dosissteigerung erfüllt