Vaiheen 1 turvallisuustutkimus Z100:sta terveillä vapaaehtoisilla

Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, rinnakkaisryhmätutkimus, annoksen nostotutkimus terveillä koehenkilöillä suonensisäisen Z100 lääketieteellisen kuvantamisvarjoaineen turvallisuuden arvioimiseksi.

Uuden suonensisäisen kliinisen TT-varjoaineen kehittäminen tarjoaisi diagnostista arvoa TT:lle, erityisesti potilaille, jotka eivät kestä olemassa olevia aineita. Tämä tutkimus on ensimmäinen ihmisissä tehty testi uudella Z100-varjoaineella, jolla on erinomainen signaali ja turvallisuus prekliinisissä testeissä.

Tukevat prekliiniset turvallisuustiedot

Z100 on ollut laajan in vivo- ja turvallisuustutkimuksen kohteena. Osoitimme, että Z100:n eliminaatio munuaisten kautta ja alhainen retentio muissa elimissä ovat verrattavissa nykyisiin TT-varjoaineisiin. Z100 on hyvin siedetty, koska sitä on annettu rotille annoksella 3000 mg/kg ja toistuvasti kaneille ja sioille annoksella 400-540 mg/kg. Z100 osoitti minimaalista, ohimenevää nousua vain yhdessä virtsan munuaisstressimarkkerissa (neutrofiiligelatinaaseihin liittyvä lipokaliini, NGAL) 1500 mg/kg IV-injektion jälkeen rotille, mutta histopatologisia todisteita munuaisvauriosta ei havaittu. Rottien, joille annettiin Z100 annoksella 1500 ja 3000 mg/kg, veriarvot ja kliininen kemia pysyivät muuttumattomina kontrolleista. Kanien ja sikojen veriarvot ja kliinisen kemian mittaukset eivät myöskään osoittaneet haittavaikutuksia, vaikka nämä tutkimukset keskittyivätkin kuvantamiseen, jos turvallisuus ei ollut päätetapahtuma. Z100:n peritoneaalinen injektio annoksella 500 mg/kg rotilla osoitti nopean puhdistuman CT-kuvauksessa päivänä 2 ilman havaittavaa toksisuutta. Z100:n hyvän laboratoriokäytännön testaus rotalla ja koiralla ei osoittanut Z100:aan viittaavaa toksisuutta.

TUTKINTASUUNNITELMA

YLEINEN TUTKIMUSSUUNNITTELU

Tämä on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu rinnakkaisryhmätutkimus, jossa annosta korotetaan terveillä koehenkilöillä suonensisäisen Z100 CT-varjoaineen turvallisuuden arvioimiseksi.

Tämä ensimmäinen ihmisillä suoritettava kliinisen vaiheen 1 koe testaa kasvavien Z100-annosten turvallisuutta, mikä on osoittanut korkean turvallisuuden ja tehon suonensisäisenä varjoaineena laajoissa prekliinisissä testeissä.

Tämän tutkimuksen koehenkilöt ovat terveitä aikuisia vapaaehtoisia, mukaan lukien lihavia, mutta muuten terveitä enintään 450 paunaa painavia koehenkilöitä. Koehenkilöt rekrytoidaan ja jaetaan satunnaisesti kohorttiin ja testiartikkeleihin.

Yhteensä 24 potilasta arvioidaan, joista 18 satunnaistetaan saamaan aktiivista lääkettä ja 6 potilasta satunnaistetaan saamaan lumelääkettä kaksoissokkoutetulla tavalla. Ilmoittautuu yhteensä kolme 8 aineen kohorttia. Ensimmäiset kohorttipotilaat saavat pienen annoksen. Kaikkien 8 kohteen turvallisuustiedot tarkistetaan. Jos vähemmän kuin 2 koehenkilöllä ilmenee vakavia haittavaikutuksia, toinen kohortti otetaan mukaan. Näiden 8 koehenkilön turvallisuustiedot tarkistetaan sitten, ja jos vähemmän kuin kahdella koehenkilöllä ilmenee vakavia haittavaikutuksia, viimeinen kohortti otetaan mukaan. Tämä viimeinen kohortti saa suuren annoksen suonensisäistä testiartikkelia. Kustakin kohortista kuusi koehenkilöä satunnaistetaan saamaan Z100 ja kaksi lumelääkettä.

Tutkimus suoritetaan erityisessä kliinisen vaiheen 1 keskuksessa. Erillinen kliinisen vaiheen 1 keskus on toivottava, koska vaaditaan erikoistestauksia ja koehenkilöiden rekrytointia ja koska tutkimusoppaan menettelyjä on noudatettava tiukasti. Hyvää kliinistä käytäntöä korostetaan ja dokumentoidaan tämän tutkimuksen kaikilla osa-alueilla.

TUTKIMUSTUOTE - RUISKETAVA KONTRASTI

Tutkimustuote ja lumelääkekuvaus Z100 annetaan ruiskeena. Vesipitoinen formulaatio on valmistettu steriilinä pullotettuna läpinäkyvänä nesteenä. Valmistetaan samanlainen suolaliuos lumelääke.

Tutkimustuotteen valmistelu Ainepullo avataan CT-sarjassa ja ladataan manuaalisesti CT-injektoriruiskuun samalla tavalla kuin tavallinen TT-varjoaine, ja kaasukuplat poistetaan huolellisesti. Injektiotilavuus on todennäköisesti 2 ml painokiloa kohti, mutta se voidaan nostaa 5 ml:aan painokiloa kohden suuren annoksen ryhmässä. Joillakin lihavilla henkilöillä annostilavuus 2 tai 4 ml/kg ei ehkä ole saavutettavissa kontrastitehoinjektorin rajoitusten vuoksi. Tällaisissa tapauksissa käytetään suurinta mahdollista annosta (tehosuuttimen raja, joka on 220 ml). Tämä säätö ja enimmäisannostilavuus kuvastavat kliinisen radiologian standardikäytäntöä.

Tutkimustuotteen säilytys ja vastuullisuus Tutkimustuote säilytetään huoneenlämmössä turvallisessa, lukitussa tilassa kliinisen tutkimusyksikön apteekin tai sen nimeämän henkilön vastuulla. Tutkijan tai Tutkimusapteekin on pidettävä tarkkaa kirjaa kaikkien tutkimuslääkkeiden vastaanottamisesta, mukaan lukien vastaanottopäivämäärä, eränumero, vastaanotettu määrä, pakkauksen kunto ja sijoitus. Jakelurekisteriä säilytetään, mukaan lukien tutkimuslääkkeen annostelupäivämäärä ja -määrä sekä tutkimuslääkkeen saaneen kohteen henkilöllisyys.

Annostelun jälkeen kaikki tyhjät pullot säilytetään, kunnes täsmäytys jakelu- ja lähetystietojen kanssa on valmis. Tyhjät pullot voidaan sitten tuhota tutkivan apteekin ohjeiden mukaisesti.

Lopullisen yhteensovittamisen jälkeen (tutkimuksen lopussa) käyttämätön tutkimuslääke voidaan joko tuhota sivuston ohjeiden mukaisesti tai palauttaa Nextrast, Inc:lle.

Tutkimustuotteiden pakkaus- ja merkintäetiketit ovat kaikkien lääkkeiden vaikuttavien aineiden merkintöjä koskevien lakisääteisten vaatimusten mukaisia. Etiketit sisältävät lääkkeen nimen, protokollan numeron, valmistuspäivämäärän, säilytysolosuhteet ja varoituksen, että lääke on tarkoitettu vain kliiniseen tutkimuskäyttöön.

Menetelmät kohteiden määrittämiseksi annosryhmiin:

Kohteen hoitomääräys perustuu tietokoneella luotuun satunnaistusjärjestelmään, jonka suhde on 3:1 (aktiivinen: lumelääke) jokaiselle kolmesta lääketason kohortista. Tutkimuslääkesokkoa ylläpidetään CRU-apteekin farmaseuttien satunnaistushenkilöstön pitämän satunnaistusohjelman avulla.

AIHEET VÄESTÖ

Sisällyttämiskriteerit

Ollakseen ilmoittautumiskelpoinen oppiaineen on täytettävä seuraavat kriteerit:

1. Ymmärtää tutkimuksen vaatimukset ja antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen ennen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden suorittamista
2. Kohde on 18-85-vuotiaat mukaan lukien
3. Sillä on hyvä laskimopääsy, kuten tutkija on määrittänyt seulonnassa
4. Pystyy makaamaan vaakatasossa kädet pään yläpuolella 15 minuuttia ja pidättämään hengitystä 15 sekuntia
5. Painaa jopa 450 paunaa

Poissulkemiskriteerit

Koehenkilöt suljetaan pois tutkimuksesta, jos he täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä:

1. Onko raskaana (määritetty virtsan raskaustestillä suostumushetkellä)
2. hänellä on merkittävä sydän- ja verisuoni-, hengitystie-, maksa-, maha-suolikanavan, hematologinen, neurologinen, psykiatrinen tai muu sairaus, joka voi häiritä tutkimuksen tavoitteita ja/tai aiheuttaa turvallisuusongelmia;
3. Sinulla on näyttöä kohtalaisesta tai vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta tai munuaisten vajaatoiminnasta (määritelty arvioiduksi glomerulussuodatusnopeudeksi <60 ml/minuutti)
4. Hän on allerginen jodatulle TT:lle tai muulle lääketieteelliselle suonensisäiselle varjoaineelle
5. Painaa yli 450 kiloa, mikä johtaisi CT-skannauksen mahdottomuuteen
6. Imettää
7. Onko hedelmällisessä iässä oleva nainen, joka ei käytä kaksinkertaista ehkäisyä

Aineiden korvaaminen Tässä tutkimuksessa on tarkoitus ottaa mukaan 24 arvioitavaa ainetta. Tässä tutkimuksessa "arvioitavat" kohteet ovat niitä, joille injektoidaan onnistuneesti täysi annos suonensisäistä testiartikkelia. Ei-arvioitavat aiheet voidaan korvata päätutkijan ja Nextrastin välisen keskustelun jälkeen.

TOIMENPITEIDEN AIKATAULU

Tutkimuskäynnit Tätä tutkimusta varten on suunniteltu 4 klinikkakäyntiä ja 1 suunniteltu seurantapuhelu. Lisäkäyntejä voidaan tarvita, jos haittatapahtuman seurantaa tarvitaan tai jos seulontaa ei voida suorittaa yhdellä käynnillä. Tutkijoiden tulee ajoittaa vierailut protokollassa määritetyissä aikatauluissa, elleivät he saa Nextrastin lupaa tai odottamattomat tapahtumat estävät tutkittavaa noudattamasta määräyksiä.

Kaikki tutkimustoimenpiteet on kirjattava kliinisen paikan ylläpitämään lähdedokumentaatioon (tietueen ensisijainen esiintyminen).

Tietoinen suostumus Ennen kuin suoritetaan mitään tutkimukseen liittyviä toimia tämän protokollan mukaisesti, mukaan lukien seulontatestit ja arvioinnit, tutkittavalta on hankittava kirjallinen tietoinen suostumus IRB:n hyväksymän ICF:n kanssa paikallisten käytäntöjen ja määräysten mukaisesti.

Tutkittavan allekirjoittama ja päivätty kopio ICF:stä on annettava tutkittavalle ja dokumentoitava tutkittavan lähdedokumentaatiossa. Alkuperäinen allekirjoitettu suostumuslomake säilytetään tutkimustietojen kanssa

Seulontakäynti (päivät -30 - 0):

Kun tietoinen suostumus on saatu, suoritetaan seuraavat arvioinnit koehenkilön kelpoisuuden määrittämiseksi tutkimukseen. Huomautus: tapauksissa, joissa koehenkilöt ovat antaneet suostumuksensa yleiseen esiseulontaan paikan päällä, osa näistä arvioinneista voidaan tehdä karttatarkistuksen kautta.

Arvioinnit tulee mahdollisuuksien mukaan tehdä tässä luetellussa järjestyksessä, jotta vältytään näytteenotto- ja EKG-vaatimilta ennen kuin tutkittava läpäisee peruskriteerit.

• Kelpoisuusvaatimusten tarkastelu – mukaanotto- ja poissulkemiskriteerit
• Demografisten tietojen ja sairaushistorian kerääminen, mukaan lukien aikaisempien ja meneillään olevien lääkkeiden tarkastelu (edellisten 30 päivän aikana)
• Rajoitettu fyysinen koe
• Elintoimintojen mittaus (verenpaine, pulssi, hengitystiheys ja suun lämpötila)
• Hedelmällisessä iässä olevilta naisilta virtsanäyte raskaustestiä varten Kun kelpoisuus on varmistettu, koehenkilöt ajoitetaan 1. päivän vierailulle

Päivän 1 käynti: Annostelu ja kuvantaminen

Koehenkilöt ohjataan saapumaan aikaisin aamulla kliiniseen tutkimusyksikköön. Seuraavat arvioinnit on suoritettava mainitussa järjestyksessä:

1. Esiannos: Voidaan tehdä jopa 2 tuntia ennen annostelun aloittamista

   • Tarkista kelpoisuus ja päivitä sairaushistoria tarvittaessa
   • Suorita 12-kytkentäinen EKG
   • Ota elintoiminnot (BP, PR, RR, lämpötila)
   • Ota veri- ja virtsanäytteitä kliinisiä laboratoriotutkimuksia varten
   • Ota veri- ja virtsanäytteet PK:ta varten
   • Aseta käsivarren laskimokatetri (vähintään 20 g)

2. IV-annoksen anto:

   o Annettu laskimokatetrin kautta käsivarteen

3. Annostelun jälkeen: Noin 4 tuntia annoksen jälkeen

   • Suorita 12-kytkentäinen EKG
   • Ota elintoiminnot (BP, PR, RR, lämpötila)
   • Ota veri- ja virtsanäytteitä kliinisiä laboratoriotutkimuksia varten
   • PK-alaryhmän koehenkilöille: hanki veri- ja virtsanäytteet PK:n varalta
   • Kyselykohteet mahdollisista AE-potilaista voidaan kotiuttaa klinikalta ohjeilla palata seuraavana päivänä 2. päivän käynnille. Koehenkilöitä tulee muistuttaa muistamaan kaikki terveytensä muutokset, jotka tutkija tarkastelee 2. päivän käynnillä.

Päivä 2 Vierailu: Klinikan seuranta tai ennenaikainen lopettaminen

Seuraavat arvioinnit sisältyvät tähän vierailuun, ja ne voidaan tehdä myös, jos koehenkilö vetäytyy tutkimuksesta aikaisin:

• Rajoitettu fyysinen koe
• 12-kytkentäinen EKG
• Elintoiminnot (BP, PR, RR, lämpötila)
• Ota veri- ja virtsanäytteitä kliinisiä laboratoriotutkimuksia varten
• PK-alaryhmän koehenkilöille: hanki veri- ja virtsanäytteet PK:n varalta
• Kysely koehenkilöiltä mahdollisten haittavaikutusten varalta Jos tutkijalla ei ole muita huolenaiheita, jotka vaativat lääketieteellistä hoitoa tai seurantaa, tutkittava voidaan vapauttaa klinikalta muistuttamalla, että hänen on palattava 7. päivänä.

Päivän 7 käynti: Klinikan seuranta tai ennenaikainen lopettaminen

Seuraavat arvioinnit sisältyvät tähän vierailuun, ja ne voidaan tehdä myös, jos koehenkilö vetäytyy tutkimuksesta aikaisin:

• Rajoitettu fyysinen koe
• 12-kytkentäinen EKG
• Elintoiminnot (BP, PR, RR, lämpötila)
• Ota veri- ja virtsanäytteitä kliinisiä laboratoriotutkimuksia varten
• Kysely tutkittavista mahdollisten haittavaikutusten varalta Jos tutkijalla ei ole muita huolenaiheita, jotka vaativat lääketieteellistä hoitoa tai seurantaa, tutkittava voidaan vapauttaa klinikalta muistuttamalla, että hän saa puhelun klinikalta päivänä 15 +/-2 päivää, tiedustella mahdollisista muutoksista terveydessä tämän seurantakäynnin jälkeen.

Päivä 15 ± 2: Puhelinseuranta Jokaiselle koehenkilölle, joka on suorittanut tutkimuksen 7. päivän käynnin aikana, soittaa tutkimushenkilökunnan jäsen päivänä 15 +/-2 päivää. Puhelun tarkoituksena on selvittää, onko ilmaantunut uusia terveysongelmia, jotka saattavat vaatia tutkijan tai edustajan seurantaa klinikalla. Tutkijan tulee tarkastella uusia koehenkilön ilmoittamia terveysongelmia, ja hän määrittää, muodostavatko ne uuden haittatapahtuman vai eivät. Soittajan tulee myös selvittää, ovatko 7. päivän käynnin aikana käynnissä olevat haittavaikutukset ratkennut. Jos ei, siitä on ilmoitettava tutkijalle, ja hänen on päätettävä, tarvitaanko lisätoimia vai ei.

VARHAINEN KESKEYTTÄMINEN/PERUUTTAMINEN Koko tutkimus voidaan keskeyttää Nextrastin harkinnan mukaan. Näissä olosuhteissa tutkija järjestää viimeisen käynnin niille koehenkilöille, jotka eivät ole saavuttaneet päivää 2 tai 7, ja jatkopuhelun niille koehenkilöille, jotka ovat suorittaneet päivän 7 käynnin, mutta ei päivän 15 puhelua.

Koehenkilöt voivat vetäytyä tutkimukseen osallistumisesta milloin tahansa, mistä tahansa syystä ja ilman rajoituksia.

Yksittäisen koehenkilön osallistuminen tutkimukseen voidaan keskeyttää seuraavissa olosuhteissa:

1. Tutkittavan tietoisen suostumuksen peruuttaminen
2. Kyvyttömyys suorittaa annostelua IV-kontrastilla

3. Mikä tahansa tapahtuma, joka tutkijan mielestä tekee jatkuvasta osallistumisesta tutkittavan edun vastaista.

   Jos tutkija poistaa kohteen tutkimuksesta tai jos koehenkilö kieltäytyy osallistumasta jatkotutkimukseen, Varhainen keskeytyskäynti, joka koostuu 2. tai 7. päivän käynnillä vaadituista arvioinneista, suoritetaan mahdollisimman pian. Tutkijan vastuulla on varmistaa, että kaikki poistuneet koehenkilöt saavat tarvittaessa asianmukaista seurantaa ja lääketieteellistä hoitoa.

   TURVALLISUUSARVIOINNIT

   Turvallisuusarviointi:

   Turvallisuus arvioidaan rekisteröimällä haittatapahtumat, elintoiminnot, muutokset fyysisessä tutkimuksessa, 12-kytkentäiset EKG:t ja seuraavat kliiniset laboratoriotutkimukset:

   Hematologia

   • Hemoglobiini (Hgb)
   • Hematokriitti (Hct)
   • Verihiutaleiden määrä
   • Punasolujen määrä
   • Valkosolujen määrä erolla

   Kemia

   • Veren ureatyppi (BUN)
   • Kreatiniini
   • Kokonaisbilirubiini
   • Alkalinen fosfataasi
   • Aspartaattitransaminaasi (AST)
   • Alaniinitransaminaasi (ALT)
   • Gamma-glutamyylitransferaasi (GGT)
   • Maitohappodehydrogenaasi (LDH)
   • Glukoosi
   • Albumiini
   • Kokonaisproteiini
   • Bikarbonaatti
   • Fosfaatti
   • Natrium
   • kalium
   • Kloridi
   • Kalsium
   • Kokonaiskolesteroli
   • Uraatti

   Virtsan analyysi

   • pH
   • Ominaispaino
   • Proteiini
   • Glukoosi
   • Ketonit
   • Bilirubiini
   • Veri
   • Nitriitit
   • Leukosyytit
   • Urobilinogeeni
   • Mikroskooppinen virtsan analyysi

   Haittatapahtumat Haittavaikutusten kerääminen ja kirjaaminen aloitetaan välittömästi tutkimustuotteen (Z100 IV -kontrasti) annostelun jälkeen, ja se sisältää vain hoidon aikana (hoitoon liittyvät) tapahtumat. Kaikki tutkittavan terveyteen liittyvät muutokset, jotka tapahtuvat tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen ja annostuksen välillä, kirjataan päivityksiksi tutkittavan sairaushistoriaan.

   Koehenkilöitä ohjeistetaan raportoimaan haittavaikutuksista tutkimuksen aikana, ja henkilökunta kyselee koehenkilöiltä haitallisista haitoista koko tutkimuksen ajan. Tutkijan (ja/tai nimetyn henkilön) on dokumentoitava kaikki ilmoitetut haittavaikutukset annostelusta 15. päivän puhelun päättymiseen asti. Koehenkilöä, joka on poistettu tutkimuksesta AE:n vuoksi, on seurattava, kunnes tapahtuma on ratkaistu tai stabiloitunut tai 15 päivää viimeisen annoksen jälkeen, ja tutkija dokumentoi saatavilla olevat seurantatiedot koehenkilön lähdedokumentaatiosta ja CRF:stä.

   Haittatapahtuman määritelmä HUOMAUTUS: Tutkijan esite sisältää prekliinisistä tutkimuksista saatuja Z100:n turvallisuustietoja Haittava tapahtuma (kutsutaan myös haitalliseksi kokemukseksi) voi olla mikä tahansa epäsuotuisa ja tahaton merkki (esim. poikkeava laboratoriolöydös), oire, tai sairaus, joka liittyy ajallisesti lääkkeen käyttöön, eikä se tarkoita syy-yhteyttä koskevaa tuomiota. Haittatapahtuma voi syntyä lääkkeen millä tahansa käytöllä (esim. lääkkeen poikkeava käyttö, käyttö yhdessä toisen lääkkeen kanssa) ja millä tahansa antoreitillä, formulaatiolla tai annoksella, mukaan lukien yliannostus.

   Haittatapahtumat EIVÄT ole:

   • Lääketieteelliset tai kirurgiset toimenpiteet (esim. leikkaus, endoskopia, hampaanpoisto, verensiirto). Toimenpiteeseen johtava ehto on AE.
   • Tilanteet, joissa ei ole tapahtunut ei-toivottua lääketieteellistä tapahtumaa (esim. sairaalahoito elektiivistä leikkausta varten, sosiaali- ja/tai mukavuushoito).
   • Oireiden paheneminen, joka liittyy TT:n tutkittavan taudin odotettuun vähenemiseen.

   Haittatapahtumien arviointi ja raportointi Kaikki haittatapahtumat (eli uusi tapahtuma tai olemassa olevan tilan paheneminen), jotka ilmenevät NX9:n annostelun jälkeen ja enintään 14 päivää annostuksen jälkeen, on kirjattava AE:ksi tai SAE:ksi (jos sovellettavissa), Adverse Event eCRF- ja SAE-lomakkeella soveltuvin osin. Tutkijan on seurattava kaikkia AE-tapauksia, kunnes AE häviää tai kunnes tutkija ja/tai lääketieteellinen monitori toteavat, että tapahtuma on krooninen tai kliinisesti stabiili. Jos AE jää ratkaisematta tutkimuksen päätyttyä, tutkija ja lääkäri

   Monitori tekee kliinisen arvioinnin määrittääkseen, onko AE:n jatkuva seuranta perusteltua. Kaikki tutkittavat, jotka ovat saaneet vähintään yhden altistuksen tutkimusterapialle, arvioidaan tutkimushoidon turvallisuuden suhteen.

   Tutkijan tulee yrittää määrittää tapahtuman diagnoosi merkkien, oireiden ja/tai muun kliinisen tiedon perusteella. Tällaisissa tapauksissa diagnoosi tulee dokumentoida AE:nä eikä yksittäisinä merkkeinä/oireina.

   Kaikki haittavaikutukset on dokumentoitava viipymättä haittatapahtuman eCRF:ssä, ja tutkijan on arvioitava ne. Tapahtuman yksityiskohtien on sisällettävä alkamis- ja ratkaisupäivämäärät, vakavuus, suhde tutkimuslääkkeeseen, vakavuus ja se, aiheuttiko tapahtuman kohteen vetäytymisen tutkimuksesta, tulokset ja tutkimuslääkkeen antamisen ajoitus.

   Vakavuus: Vakavuus on luokiteltava ja kirjattava seuraavasti:

   • Lievä: Tietoisuus tapahtumasta, mutta helposti siedetty
   • Keskivaikea: riittävän epämukavaa häiritsemään tavallista toimintaa
   • Vaikea: Kyvyttömyys suorittaa tavanomaista toimintaa, toimintakyvytön, vaatii lääketieteellistä apua

   Suhde: Päätutkija määrittää haittatapahtuman suhteen tutkimuslääkkeeseen, ja se arvioidaan seuraavien määritelmien avulla:

   • Aiheeseen liittyvä: Tapahtuman alkamisen ja tutkimuslääkkeen antamisen välillä on selvä ajallinen suhde. On olemassa tunnettu reaktio aineelle tai kemialliselle ryhmälle tai sen ennustaa tunnettu farmakologia. Tapahtumaa ei voida selittää potilaan kliinisellä tilalla tai muilla tekijöillä.
   • Ei liity asiaan: On olemassa näyttöä siitä, että haittavaikutuksella on jokin muu etiologia kuin tutkimuslääkkeellä (esim. olemassa oleva sairaus, perussairaus, väliaikainen sairaus tai samanaikainen lääkitys).

   Näitä kriteereitä tulee hyvän kliinisen harkintakyvyn lisäksi käyttää ohjeena syy-seurausarvioinnin määrittämisessä. Jos koetaan, että tapahtuma ei liity tutkimuslääkehoitoon, tulee esittää vaihtoehtoinen selitys.

   Vakavat haittatapahtumat (SAE) Kaikista alla määritellyistä vakavista haittavaikutuksista, jotka ilmenevät ensimmäisen Z100-annoksen jälkeen ja enintään 15 päivää annoksen ottamisen jälkeen, on raportoitava Nextrastille heti, kun laitos saa niistä tiedon. Kaikki SAE-tapahtumat, jotka ilmenevät yli 15 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen ja joiden katsotaan olevan ainakin mahdollisesti lääkkeeseen liittyviä, on myös raportoitava.

   SAE on tämän tutkimuksen AE, joka johtaa johonkin seuraavista tuloksista:

   • Kuolema
   • Henkeä uhkaava tilanne (potilas on välittömässä kuolemanvaarassa)
   • Sairaalahoito tai olemassa olevan sairaalahoidon jatkaminen
   • Pysyvä tai merkittävä vamma/työkyvyttömyys
   • Synnynnäinen poikkeama/sikiövaurio tutkimuslääkettä saaneen koehenkilön jälkeläisissä

   HUOMAA: Tärkeitä lääketieteellisiä tapahtumia, jotka eivät välttämättä johda kuolemaan, ovat välitöntä henkeä uhkaavia tai jotka vaativat sairaalahoitoa, voidaan katsoa vakavaksi sairaudeksi, jos ne voivat asianmukaisen lääketieteellisen arvion perusteella vaarantaa kohteen ja vaatia lääketieteellistä tai kirurgista toimenpiteitä sen estämiseksi. tässä määritelmässä luetelluista tuloksista.

   Henkeä uhkaava AE määritellään mitä tahansa haitalliseksi kokemukseksi, joka asettaa tutkittavan tutkijan näkemykseen välittömään kuolemanvaaraan tapahtuman seurauksena. Tämä ei sisällä tapahtumaa, joka olisi voinut johtaa kuolemaan, jos se olisi tapahtunut vakavammin.

   "Sairaalahoito" tarkoittaa, että tutkittava on ollut virallisesti sairaalahoidossa lääketieteellisistä syistä minkä tahansa pituiseksi ajaksi. Esittely ja hoito päivystysosastolla ei välttämättä ole SAE. Sairaalahoidon aikana ilmenevät komplikaatiot ovat AE. Jos komplikaatio pidentää sairaalahoitoa, se on SAE.

   Kaikki kuolemantapaukset, syistä riippumatta, on raportoitava tutkimuksessa olevien koehenkilöiden osalta (28 päivän sisällä viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta). SAE-termin tulisi kuvastaa kuolemaan johtavaa tapahtumaa, jonka tuloksena kirjataan "kuolema".

   Kliiniset laboratoriopoikkeavuudet ja muut epänormaalit arviot Laboratoriopoikkeavuuksia ei yleensä kirjata haittavaikutuksiksi, ellei paikannuslääkäri katso niitä kliinisesti merkittäviksi. Poikkeava laboratoriotulos katsotaan AE:ksi, jos se aiheuttaa kliinisiä merkkejä tai oireita, jos poikkeavuus on siinä määrin, että se vaatii aktiivista hoitoa (esim. tutkimuslääkkeen käytön keskeyttäminen, annoksen muuttaminen) tai jos tapahtuma vaatii hoitoa tai muuta terapeuttista interventiota (esim. rautalisät, verensiirto jne.).

   Tutkija arvioi minkä tahansa merkittävästi epänormaalin tuloksen suhteen protokollahoitoon ja kliiniseen tilaan, jos mahdollista. Kaikkia kliinisesti merkittäviä poikkeavia laboratoriotuloksia seurataan, kunnes ne palautuvat normaaliksi tai stabiloituvat.

   Erityistä huolta aiheuttavat turvallisuusarvioinnit:

   Vaikka turvallisuusarvioinnit ovat avoimia, erityistä huomiota kiinnitetään mahdollisiin allergisiin reaktioihin, munuaisvaurioihin ja varjoaineen ekstravasaatioon. Tämä huolenaihe johtuu siitä, että nämä haittatapahtumat on yhdistetty suonensisäiseen varjoaineeseen. Näiden haittatapahtumien seuranta on seuraava:

   i) Allergia. Potilaita seurataan suonensisäisen aineen injektion aikana, toimenpiteen aikana, heidän poistuessaan ja sen jälkeen puhelin-/seurantakäynnillä.

   ii) Munuaisvaurio. Koehenkilöitä seurataan sarjan seerumin kreatiniini- ja virtsaanalyysillä, mukaan lukien 1 ja 7 päivää varjoaineen injektion jälkeen, ja sen jälkeen puhelin-/seurantakäynnillä. Potilaita, jotka ilmoittavat hematuriasta, oliguriasta, jalkojen turvotuksesta tai muista oireista, jotka voivat liittyä munuaisten vajaatoimintaan, pyydetään palaamaan tutkimushenkilöstön luo lisätutkimuksia varten.

   iii) Varjoaineen ihonalainen ekstravasaatio. Potilaita seurataan suonensisäisen varjoaineen injektion aikana ja välittömästi sen jälkeen varjoaineen paikallisen ekstravasaation merkkien varalta. Jos varjoaineen ekstravasaatiota epäillään, kyseinen ruumiinosa hierotaan, käsitellään kylmällä kompressilla ja kohotetaan. Vartaloosaa ja distaalista käsivartta ja sormia seurataan kivun, puutumisen ja voiman varalta. Jos osastosyndrooma on huolissaan, tutkittava siirretään päivystykseen, jossa tarkkaillaan kohonneiden osastopaineiden varalta, ja hänet arvioidaan äkillisissä plastiikkakirurgian konsultaatioissa.

   STATISTISET MENETELMÄT

   STATISTISET MENETELMÄT

   Yleisiä huomioita Kaikista kvantitatiivisista päätepisteistä tehdään yhteenveto käyttämällä kuvaavia tilastoja (n, keskiarvo, keskihajonta, mediaani, 25. kvartiili, 75. kvartiili, minimi- ja maksimiarvot). Kaikki laadulliset päätepisteet lasketaan yhteen päätepisteen täyttävien koehenkilöiden lukumäärän ja koehenkilöiden prosenttiosuuden perusteella asianmukaisesta populaatiosta. Nimittäjä näytetään tarvittaessa.

   Tilastollinen päättely suoritetaan tarvittaessa. Käytetään vain kaksipuolisia testejä, joiden α=0,05.

   Analyysipopulaatiot

   Seuraavat analyysipopulaatiot on suunniteltu:

   • Turvallisuuspopulaatio: Kaikki kohteet, joille annetaan NX9-kontrastia.

   Kohteen sijoitus ja demografiset tiedot Seulottujen ja hoidettujen koehenkilöiden määrästä tehdään yhteenveto. Prosenttiosuuksien laskemisen nimittäjä otetaan hoidettujen koehenkilöiden lukumäärästä.

   Myös seuraavat luokat tehdään yhteenveto aiheen jakautumista varten:

   • Tutkimus valmistui
   • Tutkimuksesta keskeyttäminen aikaisin ja lopettamisen syy Koehenkilöiden demografiset tiedot tehdään yhteenveto kaikista turvallisuuspopulaatiossa olevista koehenkilöistä. Demografisten ominaisuuksien lisäksi otetaan mukaan asianmukaiset perusominaisuudet. Tilastollista testausta ei tehdä. Lisätietoja annetaan tilastoanalyysisuunnitelmassa (SAP).

   Turvallisuuspäätepisteet Turvallisuutta arvioidaan arvioimalla kliiniset laboratoriotutkimukset, PE-, EKG- ja elintoimintomittaukset eri ajankohtina tutkimuksen aikana sekä AE-tapausten dokumentointi. Kaikki turvallisuustiedot, jotka on kerätty NX9-kontrastihoidon aikana tai sen jälkeen, esitetään yhteenvetona.

   Kaikki tutkimuksen aikana kerätyt tiedot sisällytetään tietoluetteloihin.

   Haittatapahtumat Haittatapahtumat esitetään tiivistelmänä Medical Dictionary for Regulatory Activity (MedDRA) -elinjärjestelmäluokan ja ensisijaisen termin mukaan. Kaikki turvallisuusanalyysisarjan aiheet sisällytetään tiivistelmiin. Tapahtumat tehdään yhteenveto tapahtuman alkamispäivän perusteella. Hoidon aiheuttama haittatapahtuma (TEAE) määritellään mille tahansa haittatapahtumaksi, joka alkaa NX9-varjoaineen antopäivänä tai sen jälkeen.

   TEAE:stä toimitetaan yleinen yhteenveto. Tiivistelmät (koehenkilöiden lukumäärä ja prosenttiosuus) TEAE-tapauksista (elinjärjestelmäluokittain ja suositellun termin mukaan) toimitetaan:

   • TEAES
   • Hoitoon liittyvät TEAE:t
   • TEAE:t, jotka johtavat tutkimuslääkkeen lopettamiseen
   • Vakavia TEAE:ita
   • Hoitoon liittyvät vakavat TEAE-oireet

   Tilastollista testausta ei tehdä. Kaikki tutkimuksen aikana kerätyt haittavaikutukset esitetään tietoluetteloissa. Lisäksi annetaan luettelo kaikista kuolemaan johtavista haittavaikutuksista.

   Kliiniset laboratoriotiedot Yhteenvedot kliinisistä laboratoriotuloksista ja muutoksista lähtötilanteesta tehdään kuvailevien tilastojen avulla käyntikohtaisesti. Kaikki turvallisuuspopulaatiossa olevat kohteet sisällytetään näihin tiivistelmiin. Tilastollista testausta ei tehdä.

   Muut turvallisuusarvioinnit Toimitetaan yksilölliset tiedot fyysisen tutkimuksen löydöksistä, aiemmista ja samanaikaisista lääkkeistä sekä sairaushistoriasta. Kahdentoista kytkentäisen EKG:n ja elintoimintojen mittaukset luetellaan aiheittain ja niistä tehdään yhteenveto tapahtumien/poikkeavuuksien esiintyvyyden tai kuvaavien tilastotietojen mukaan. Tilastollista testausta ei tehdä.

   TUTKIMUKSEN PÄÄTTYMISEN PERUSTEET Tutkijalla on oikeus keskeyttää tutkimus koehenkilön turvallisuuden ja hyvinvoinnin vuoksi neuvoteltuaan Nextrast, Inc:n kanssa. Nextrast, Inc. varaa oikeuden keskeyttää tai muuttaa tutkimusta milloin tahansa hallinnollisista syistä tai jos sitä jatketaan. pöytäkirjan kohdat aiheuttaisivat mahdollisen turvallisuusriskin koehenkilöille.

   KIELOT JA RAJOITUKSET

   Koehenkilöiden tulee olla valmiita noudattamaan seuraavia kieltoja ja rajoituksia koko tutkimuksen ajan:

   • Älä käytä alkoholia tai alkoholia sisältäviä ruokia,
   • Ei reseptilääkkeiden antamista,

   KOHTEEN PERUUTAMISKRITEERIT Koehenkilöille ilmoitetaan, että heillä on oikeus vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa mistä tahansa syystä, tämän kuitenkaan rajoittamatta heidän lääketieteellistä hoitoaan. Tutkijalla on myös oikeus vetää koehenkilöt pois tutkimuksesta, jos se on tutkittavan edun mukaista tai jos koehenkilö kokee epäsuotuisan tapahtuman, joka oikeuttaa keskeyttämisen ennenaikaisesti.

   Koehenkilöt voidaan poistaa tutkimuksesta, jos he:

   • Osallistunut tutkimukseen protokollan vastaisesti
   • Käytä kiellettyjä samanaikaisia ​​lääkkeitä tai vaadi niiden käyttöä
   • Eivät ole tutkimusmenettelyjen mukaisia
   • Koe AE, joka takaa ennenaikaisen vetäytymisen

   Kaikkia hoidettuja henkilöitä tulee seurata yllä olevan toimenpideohjelman mukaisesti. Kaikille koehenkilöille, myös niille, jotka ovat lopettaneet opiskelun ennenaikaisesti, on mahdollisuuksien mukaan suoritettava kaikki loppukäynnin arvioinnit. Kaikki menettelyt ja koehenkilöiden lopullinen päätös tulee dokumentoida tapausraporttilomakkeella (CRF). Kaikille koehenkilöille, jotka vetäytyvät ennenaikaisesti, tutkija ilmoittaa kliinisen tutkimuksen lomakkeella yhden seuraavista syistä peruuttamiseen:

   • Kuolema
   • Menetetty seurantaan
   • Haitallinen Tapahtuma
   • Tutkimuslääkkeen noudattamatta jättäminen
   • Lääkärin päätös
   • Raskaus
   • Protokollarikkomus
   • Sponsorin päättäminen
   • Suostumuksen peruuttaminen

   Jokaista koehenkilöä, joka keskeyttää tutkimuksen AE:n vuoksi, seurataan tarkasti, kunnes haittavaikutus on hävinnyt tai stabiloitunut tai 30 päivää viimeisen annoksen jälkeen sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin. Tutkijan tulee dokumentoida lopettamisen syy lähdedokumentaatioon ja CRF:ään.

   Jos tutkittava peruuttaa suostumuksensa tutkimukseen osallistumiseen, tutkijan (tai nimetyn henkilön) tulee dokumentoida varhainen peruutus asianmukaisilla CRF-sivuilla ja lähdeasiakirjoissa, kun se on vahvistettu.

   Aikainen nostokäynti:

   Kuten edellä todettiin, jos tutkittava keskeyttää tutkimukseen osallistumisen milloin tahansa ennen viimeistä opintojen päättymispuhelua, hänen tulee mahdollisuuksien mukaan suorittaa kaikki seuranta-arvioinnit, kuten on kuvattu päivälle 2. Syy keskeyttäminen on dokumentoitava täysin tutkittavan lähdedokumentaatiossa ja kliinisen tutkimuksen lomakkeessa.

   SOKOITUS Tämä tutkimus on kaksoissokkotutkimus, mikä tarkoittaa, että koehenkilöt ja tutkijat eivät tiedä, annetaanko koehenkilöille aktiivista vai lumelääkettä. Tämä kaksoissokkolähestymistapa auttaa varmistamaan objektiivisuuden arvioinneissa. Kliinisen paikan apteekki tai edustaja toimii satunnaistuksen haltijana ja jakaa sekä vaikuttavaa lääkettä että lumelääkettä antopäivänä satunnaistusohjelman mukaisesti.

   Satunnaistustiedot pidetään tiukasti luottamuksellisina ja vain valtuutetun henkilöstön saatavilla ja apteekin käyttöön tulevat hätäkoodit, jotka paljastavat tietyn tutkimuskohteen hoitoryhmäjakomääräyksen, joka voidaan avata tutkimuksen aikana vain, jos koehenkilön hyvinvointi edellyttää tietoa kohteen hoitotehtävä. Jos tutkija päättää, että sokkoutuksen poistaminen on perusteltua, hänen tulee kaikin keinoin ottaa yhteyttä Nextrastiin (lääketieteelliseen tarkkailijaan tai edustajaan) ennen sokeuden poistamista tutkimuskohteen hoitotoimeksiannosta. Kun tutkimushenkilön hoitotoimeksianto on sokkoutettu, Nextrast, Inc:lle tulee ilmoittaa välittömästi.

   PI ei saa rikkoa tutkimuksen huumesokeaa, elleivät tutkimuslääkkeen tiedot ole tarpeen potilaan lääketieteellisen hoidon kannalta. Kaikki tutkimusarvioinnit ja syy-seuraus olisi suoritettava, jos mahdollista, ennen sokkoutumisen poistamista. Lääketieteellisessä hätätilanteessa, mikäli mahdollista, MM:ään tai nimettyyn tulee ottaa yhteyttä ennen kuin tutkittava lääkesoke rikotaan, jotta voidaan keskustella sokeuden poistamisen tarpeesta. Tutkimuslääkeverkon rikkoutumisesta tulee ilmoittaa toimeksiantajalle mahdollisimman pian.

   PI ei saa rikkoa tutkimuslääkeverhoa, elleivät tutkimuslääkkeen tiedot ole tarpeen potilaan lääketieteellisen hoidon kannalta. Kaikki tutkimusarvioinnit ja syy-seuraus olisi suoritettava, jos mahdollista, ennen sokkoutumisen poistamista. Lääketieteellisessä hätätilanteessa, mikäli mahdollista, lääkärin valvojaan tai valtuutettuun tulee ottaa yhteyttä ennen kuin tutkittava lääkesoke rikotaan, jotta voidaan keskustella sokeuden poistamisen tarpeesta. Tutkimuslääkeverkon rikkoutumisesta tulee ilmoittaa toimeksiantajalle mahdollisimman pian. Tutkittavan sokea voidaan katkaista vain, jos päätutkija katsoo sen tarpeelliseksi potilaan turvallisuuden vuoksi ja mieluiten neuvoteltuaan Nextrast, Inc:n Medical Monitorin kanssa. Sokea voidaan rikkoa yksittäiseltä koehenkilöltä, joka täyttää annoksen suurentamisen lopetuskriteerit aikana