Studio di fase 1 sulla sicurezza di Z100 in volontari sani

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, con aumento della dose in soggetti sani per valutare la sicurezza del materiale di contrasto per imaging medico Z100 per via endovenosa.

Lo sviluppo di un nuovo agente di contrasto clinico per TC per via endovenosa fornirebbe valore diagnostico per la TC, in particolare per i pazienti che non tollerano gli agenti esistenti. Lo studio attuale sarà il primo test sull’uomo di un nuovo materiale di contrasto Z100 con segnale e sicurezza eccellenti nei test preclinici.

Supporto dei dati di sicurezza preclinici

Z100 è stato oggetto di sostanziali ricerche in vivo e sulla sicurezza. Abbiamo dimostrato che l’eliminazione renale di Z100 e la bassa ritenzione in altri organi sono paragonabili a quelle degli attuali agenti di contrasto per TC. Z100 è ben tollerato, essendo stato somministrato ai ratti alla dose di 3.000 mg/kg e ripetutamente a conigli e suini alla dose di 400 - 540 mg/kg. Z100 ha mostrato un aumento minimo e transitorio di un solo marcatore di stress renale urinario (lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili, NGAL) dopo l'iniezione endovenosa di 1500 mg/kg nei ratti, ma non è stata osservata alcuna evidenza istopatologica di danno renale. L'emocromo e la chimica clinica dei ratti trattati con Z100 a 1.500 e 3.000 mg/kg sono rimasti invariati rispetto ai controlli. Anche l’emocromo e le misurazioni di chimica clinica di conigli e suini non hanno mostrato effetti avversi, sebbene questi studi fossero focalizzati sull’imaging e la sicurezza non fosse un endpoint. L'iniezione peritoneale di Z100 a 500 mg/kg nei ratti ha mostrato una rapida eliminazione alla TC il giorno 2 senza tossicità osservabile. I test di buona pratica di laboratorio condotti sullo Z100 nel ratto e nel cane non hanno mostrato alcuna tossicità riferibile allo Z100.

PIANO DI INDAGINE

PROGETTAZIONE COMPLESSIVA DELLO STUDIO

Si tratta di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, con aumento della dose in soggetti sani per valutare la sicurezza del materiale di contrasto Z100 CT per via endovenosa.

Questo primo studio clinico di fase 1 condotto sull’uomo metterà alla prova la sicurezza di dosi crescenti di Z100 che ha dimostrato elevata sicurezza ed efficacia come agente di contrasto endovenoso in approfonditi test preclinici.

I soggetti di questo studio saranno volontari adulti sani, compresi soggetti obesi ma altrimenti sani fino a 450 libbre. I soggetti verranno reclutati e assegnati in modo casuale alla coorte e all'articolo di prova.

Verranno valutati un totale di 24 soggetti, di cui 18 soggetti randomizzati a ricevere il farmaco attivo e 6 soggetti randomizzati a ricevere il controllo placebo in doppio cieco. Verranno arruolati un totale di tre coorti di 8 soggetti. I primi soggetti della coorte riceveranno una dose bassa. Verrà eseguita una revisione dei dati di sicurezza di tutti gli 8 soggetti. Se meno di 2 soggetti mostrano eventi avversi gravi, verrà arruolata la seconda coorte. Verrà quindi esaminata una revisione dei dati di sicurezza di questi 8 soggetti e, se meno di 2 soggetti mostrano eventi avversi gravi, verrà arruolata l'ultima coorte. Quest'ultimo gruppo riceverà una dose elevata dell'articolo di prova per via endovenosa. Per ciascuna coorte, sei soggetti saranno randomizzati a ricevere Z100 e due al placebo.

Lo studio sarà eseguito presso un centro dedicato alla Fase Clinica 1. Un centro dedicato alla Fase Clinica 1 è auspicabile a causa dei test specializzati e del reclutamento dei soggetti richiesti e della necessità di una rigorosa aderenza alle procedure del manuale dello studio. La buona pratica clinica sarà enfatizzata e documentata per tutti gli aspetti di questo studio.

PRODOTTO IN SPERIMENTAZIONE - CONTRASTO INIETTABILE

Descrizione del prodotto sperimentale e del placebo Z100 sarà somministrato sotto forma di formulazione iniettabile. La formulazione acquosa sarà stata preparata come fluido trasparente in bottiglia sterile. Verrà preparato un placebo salino dall'aspetto simile.

Preparazione del prodotto sperimentale Il flacone dell'agente verrà aperto nella suite CT e caricato manualmente nella siringa dell'iniettore CT nello stesso modo del materiale di contrasto CT convenzionale, facendo attenzione a rimuovere le bolle di gas. È probabile che il volume di iniezione sia di 2 ml per kg di peso corporeo, ma può essere aumentato a 5 ml per kg di peso corporeo nel gruppo ad alta dose. In alcuni soggetti obesi, un volume di dose di 2 o 4 ml per kg potrebbe non essere raggiungibile a causa delle limitazioni del potente iniettore di contrasto. In questi casi, verrà utilizzata la dose massima possibile (il limite del potente iniettore, che è 220 ml). Questo aggiustamento e il volume massimo della dose riflettono la pratica standard in radiologia clinica.

Conservazione e responsabilità del prodotto sperimentale Il prodotto sperimentale sarà conservato a temperatura ambiente in un'area sicura e chiusa a chiave, sotto la responsabilità della farmacia dell'unità di ricerca clinica o del suo designato. Lo sperimentatore o la farmacia sperimentale deve conservare registrazioni accurate della ricezione di tutti i farmaci in studio, inclusa la data di ricezione, il numero di lotto, la quantità ricevuta, le condizioni della confezione e la disposizione. Verranno conservati i registri delle dispensazioni, comprese la data e la quantità del farmaco in studio dispensato e l'identità del soggetto che riceve il farmaco in studio.

Dopo il dosaggio, tutte le bottiglie vuote verranno conservate fino al completamento della riconciliazione con i registri di dispensazione e spedizione. Le bottiglie vuote possono quindi essere distrutte secondo la politica della farmacia investigativa.

Dopo la riconciliazione finale (al termine dello studio), il farmaco in studio non utilizzato può essere distrutto secondo le linee guida del sito o restituito a Nextrast, Inc.

Le etichette per l'imballaggio e l'etichettatura del prodotto in sperimentazione saranno conformi a tutti i requisiti normativi applicabili per l'etichettatura degli ingredienti farmaceutici attivi. Le etichette conterranno il nome del farmaco, il numero di protocollo, la data di produzione, le condizioni di conservazione e un'avvertenza che il farmaco è solo per uso sperimentale clinico.

Metodi di assegnazione dei soggetti ai gruppi di dose:

L'assegnazione del trattamento al soggetto sarà basata su uno schema di randomizzazione generato dal computer con un rapporto di 3:1 (attivo:placebo) per ciascuna delle tre coorti a livello di farmaco. Il cieco per il farmaco in studio sarà mantenuto attraverso un programma di randomizzazione tenuto dal personale di randomizzazione del Farmacista nella farmacia CRU.

POPOLAZIONE SOGGETTA

Criteri di inclusione

Per essere idoneo all'iscrizione, un soggetto deve soddisfare i seguenti criteri:

1. Comprendere i requisiti dello studio e fornire il consenso informato scritto prima di sottoporsi a qualsiasi procedura relativa allo studio
2. Il soggetto ha un'età compresa tra 18 e 85 anni compresi
3. Ha un buon accesso venoso come determinato dallo sperimentatore allo screening
4. È in grado di sdraiarsi con le braccia sopra la testa per 15 minuti e trattenere il respiro per 15 secondi
5. Pesa fino a 450 libbre

Criteri di esclusione

I soggetti saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:

1. È incinta (come determinato da un test di gravidanza sulle urine al momento del consenso)
2. Presenta significative malattie cardiovascolari, respiratorie, epatiche, gastrointestinali, ematologiche, neurologiche, psichiatriche o di altro tipo che potrebbero interferire con gli obiettivi dello studio e/o porre problemi di sicurezza;
3. Presenta evidenza di insufficienza renale o insufficienza renale da moderata a grave (definita come velocità di filtrazione glomerulare stimata <60 ml/minuto)
4. Ha un'allergia alla TC iodata o ad altro materiale di contrasto medico endovenoso
5. Pesa più di 450 libbre, il che comporterebbe l'impossibilità di essere sottoposto a scansione su CT
6. Sta allattando
7. È una donna in età fertile che non utilizza la doppia protezione contraccettiva

Sostituzione dei soggetti Questo studio prevede di arruolare 24 soggetti valutabili. Ai fini di questo studio, i soggetti "valutabili" sono quelli a cui è stata iniettata con successo l'intera dose dell'articolo di prova per via endovenosa. Gli argomenti non valutabili potranno essere sostituiti previa discussione tra il Ricercatore Principale e Nextrast.

CALENDARIO DELLE PROCEDURE

Visite di studio Per questo studio sono previste 4 visite ambulatoriali e 1 telefonata di follow-up pianificata. Potrebbero essere necessarie visite aggiuntive se è necessario il follow-up per un evento avverso o se lo screening non può avvenire in un'unica visita. Gli investigatori dovrebbero programmare le visite entro le tempistiche specificate dal protocollo a meno che non ricevano il permesso da Nextrast o eventi imprevedibili impediscano al soggetto di conformarsi.

Tutte le procedure dello studio devono essere registrate nella documentazione originale (occorrenza primaria di una registrazione) conservata dal centro clinico.

Consenso informato Prima di eseguire qualsiasi attività correlata allo studio nell'ambito del presente protocollo, inclusi test di screening e valutazioni, è necessario ottenere dal soggetto il consenso informato scritto con l'ICF approvato dall'IRB in conformità con la pratica e le normative locali.

Una copia dell'ICF, firmata e datata dal soggetto, deve essere consegnata al soggetto e documentata nella documentazione originale del soggetto. Il modulo di consenso firmato in originale verrà conservato insieme ai registri dello studio

Visita di screening (giorni da -30 a 0):

Una volta ottenuto il consenso informato, verranno effettuate le seguenti valutazioni per stabilire l'idoneità di un soggetto allo studio. Nota: nei casi in cui i soggetti hanno dato il consenso per un pre-screening generale presso il sito, alcune di queste valutazioni possono essere effettuate tramite revisione della tabella.

Quando possibile, le valutazioni dovrebbero essere eseguite nell'ordine qui elencato per evitare le richieste di raccolta di campioni ed ECG prima che il soggetto superi i requisiti dei criteri di ammissione di base.

• Revisione dei requisiti di ammissibilità - criteri di inclusione ed esclusione
• Raccolta di informazioni demografiche e anamnesi medica, inclusa la revisione dei farmaci precedenti e in corso (assunti nei 30 giorni precedenti)
• Esame fisico limitato
• Misurazione dei segni vitali (pressione sanguigna, frequenza cardiaca, frequenza respiratoria e temperatura orale)
• Nelle donne in età fertile, campione di urina per il test di gravidanza Una volta stabilita l'idoneità, ai soggetti verrà programmata la visita del primo giorno

Visita del primo giorno: dosaggio e imaging

Ai soggetti verrà chiesto di arrivare la mattina presto all'unità di ricerca clinica. Le seguenti valutazioni devono essere effettuate nell'ordine indicato:

1. Pre-dose: può essere effettuata fino a 2 ore prima dell'inizio della somministrazione

   • Rivedere l'idoneità e aggiornare la storia medica secondo necessità
   • Eseguire un ECG a 12 derivazioni
   • Prendere i segni vitali (BP, PR, RR, temperatura)
   • Ottenere campioni di sangue e urina per test clinici di laboratorio
   • Ottenere campioni di sangue e urina per la PK
   • Posizionare il catetere venoso sul braccio (almeno 20 g)

2. Somministrazione della dose IV:

   o Somministrato tramite catetere venoso nel braccio

3. Post-dosaggio: circa 4 ore dopo la dose

   • Eseguire un ECG a 12 derivazioni
   • Prendere i segni vitali (BP, PR, RR, temperatura)
   • Ottenere campioni di sangue e urina per test clinici di laboratorio
   • Per i soggetti nel sottogruppo PK: ottenere campioni di sangue e urina per la PK
   • Interrogare i soggetti per possibili eventi avversi Il soggetto può essere dimesso dalla clinica con l'istruzione di ritornare il giorno successivo per la visita del giorno 2. Si deve ricordare ai soggetti di prendere nota di eventuali cambiamenti nella loro salute che saranno esaminati dallo sperimentatore durante la visita del Giorno 2.

Visita del 2° giorno: follow-up in clinica o interruzione anticipata

Le seguenti valutazioni sono incluse in questa visita e possono essere effettuate anche se un soggetto si ritira anticipatamente dallo studio:

• Esame fisico limitato
• ECG a 12 derivazioni
• Segni vitali (BP, PR, FR, temperatura)
• Ottenere campioni di sangue e urina per test clinici di laboratorio
• Per i soggetti nel sottogruppo PK: ottenere campioni di sangue e urina per la PK
• Interrogare i soggetti per possibili eventi avversi Se lo sperimentatore non ha ulteriori dubbi che richiedano cure mediche o follow-up, il soggetto può essere dimesso dalla clinica con un promemoria che dovrà tornare il giorno 7.

Visita del 7° giorno: follow-up in clinica o conclusione anticipata

Le seguenti valutazioni sono incluse in questa visita e possono essere effettuate anche se un soggetto si ritira anticipatamente dallo studio:

• Esame fisico limitato
• ECG a 12 derivazioni
• Segni vitali (BP, PR, FR, temperatura)
• Ottenere campioni di sangue e urina per test clinici di laboratorio
• Interrogare i soggetti per possibili eventi avversi Se lo sperimentatore non ha ulteriori dubbi che richiedano cure mediche o follow-up, il soggetto può essere dimesso dalla clinica con un promemoria che riceverà una telefonata dalla clinica il giorno 15 +/- 2 giorni, per informarsi su eventuali cambiamenti nella loro salute dopo questa visita di follow-up.

Giorno 15 ± 2: follow-up telefonico Ogni soggetto che ha completato lo studio durante la visita del giorno 7, sarà chiamato da un membro dello staff del sito di studio il giorno 15 ± 2 giorni. Lo scopo della chiamata è determinare se sono sorti nuovi problemi di salute che potrebbero richiedere un follow-up in clinica da parte dello sperimentatore o della persona designata. I nuovi problemi di salute segnalati dal soggetto dovrebbero essere esaminati dall'investigatore che determinerà se costituiscono o meno un nuovo evento avverso. Chi chiama deve inoltre stabilire se eventuali eventi avversi in corso al momento della visita del giorno 7 si sono risolti. In caso contrario, l'investigatore dovrebbe essere informato e si dovrebbe decidere se è necessario o meno un ulteriore follow-up.

PROCEDURE DI INTERRUZIONE/RITIRO ANTICIPATO L'intero studio potrà essere interrotto a discrezione di Nextrast. In queste circostanze l'investigatore organizzerà una visita finale per i soggetti che non hanno raggiunto il giorno 2 o 7 e una telefonata di follow-up per quei soggetti che hanno completato la visita del giorno 7 ma non la telefonata del giorno 15.

I soggetti sono liberi di ritirarsi dalla partecipazione allo studio in qualsiasi momento, per qualsiasi motivo e senza pregiudizio.

La partecipazione di un singolo soggetto allo studio può essere interrotta nelle seguenti circostanze:

1. Revoca del consenso informato da parte del soggetto
2. Impossibilità di completare il dosaggio con il mezzo di contrasto IV

3. Qualsiasi evento che, a giudizio dell'investigatore, renda la partecipazione continuata contraria agli interessi del soggetto.

   Se uno sperimentatore rimuove un soggetto dallo studio, o se un soggetto rifiuta un'ulteriore partecipazione allo studio, una visita di interruzione anticipata, consistente nelle valutazioni richieste alla visita del giorno 2 o 7, sarà completata il prima possibile. Sarà responsabilità dello sperimentatore garantire che tutti i soggetti ritirati ricevano un follow-up adeguato e cure mediche, se necessarie.

   VALUTAZIONI SULLA SICUREZZA

   Valutazione della sicurezza:

   La sicurezza sarà valutata mediante la registrazione di eventi avversi, segni vitali, cambiamenti nell'esame fisico, ECG a 12 derivazioni e i seguenti test clinici di laboratorio:

   Ematologia

   • Emoglobina (Hgb)
   • Ematocrito (Hct)
   • Conta piastrinica
   • Conta dei globuli rossi
   • Conta dei globuli bianchi con differenziale

   Chimica

   • Azoto ureico nel sangue (BUN)
   • Creatinina
   • Bilirubina totale
   • Fosfatasi alcalina
   • Aspartato transaminasi (AST)
   • Alanina transaminasi (ALT)
   • Gamma-glutamil transferasi (GGT)
   • Lattico deidrogenasi (LDH)
   • Glucosio
   • Albumina
   • Proteine ​​totali
   • Bicarbonato
   • Fosfato
   • Sodio
   • Potassio
   • Cloruro
   • Calcio
   • Colesterolo totale
   • Urato

   Analisi delle urine

   • pH
   • Peso specifico
   • Proteina
   • Glucosio
   • Chetoni
   • Bilirubina
   • Sangue
   • Nitriti
   • Leucociti
   • Urobilinogeno
   • Analisi microscopica delle urine

   Eventi avversi La richiesta e la registrazione degli eventi avversi inizieranno immediatamente dopo la somministrazione del prodotto in studio (contrasto Z100 IV) e includeranno solo gli eventi durante il trattamento (emergenti dal trattamento). Eventuali cambiamenti nella salute di un soggetto che si verificano tra la firma del consenso informato e la somministrazione verranno registrati come aggiornamenti alla storia medica del soggetto.

   Ai soggetti verrà richiesto di segnalare gli eventi avversi durante lo studio e il personale interrogherà i soggetti in merito agli eventi avversi durante lo studio. Lo sperimentatore (e/o la persona designata) deve documentare tutti gli eventi avversi segnalati dal momento della somministrazione fino al completamento della telefonata del giorno 15. Qualsiasi soggetto che viene ritirato dallo studio a causa di un evento avverso sarà seguito fino alla risoluzione o alla stabilizzazione dell'evento o 15 giorni dopo l'ultima dose e lo sperimentatore documenterà le informazioni di follow-up disponibili sulla documentazione di origine del soggetto e sulla CRF

   Definizione di un evento avverso NOTA: la brochure per lo sperimentatore contiene informazioni sulla sicurezza per Z100 ottenute dagli studi preclinici. Un evento avverso (noto anche come esperienza avversa) può essere qualsiasi segno sfavorevole e non intenzionale (ad esempio, un risultato di laboratorio anomalo), sintomo, o malattia temporaneamente associata all'uso di un farmaco e non implica alcun giudizio sulla causalità. Un evento avverso può verificarsi con qualsiasi uso del farmaco (ad esempio, uso off-label, uso in combinazione con un altro farmaco) e con qualsiasi via di somministrazione, formulazione o dose, incluso un sovradosaggio.

   Gli eventi avversi NON sono:

   • Procedure mediche o chirurgiche (ad esempio, chirurgia, endoscopia, estrazione di denti, trasfusione). La condizione che porta alla procedura è l’AE.
   • Situazioni in cui non si è verificato un evento medico spiacevole (ad esempio, ricovero ospedaliero per chirurgia elettiva, ricoveri sociali e/o di convenienza).
   • Peggioramento dei sintomi associato al previsto declino della malattia oggetto di studio mediante TC.

   Valutazione e segnalazione di eventi avversi Tutti gli eventi avversi (ovvero un nuovo evento o l'esacerbazione di una condizione preesistente) che si verificano dopo la somministrazione di NX9 e fino a 14 giorni dopo la somministrazione devono essere registrati come eventi avversi o SAE (se applicabile), sul modulo Evento avverso eCRF e SAE, a seconda dei casi. Lo sperimentatore deve seguire tutti gli eventi avversi finché l'evento avverso non si risolve o finché lo sperimentatore e/o il monitor medico determinano che l'evento è cronico o clinicamente stabile. Se un evento avverso rimane irrisolto alla conclusione dello studio, lo sperimentatore e il medico

   Il monitor effettuerà una valutazione clinica per determinare se è giustificato il follow-up continuo dell'evento avverso. Tutti i soggetti che hanno ricevuto almeno un'esposizione alla terapia in studio saranno valutati per la sicurezza del trattamento in studio.

   Lo sperimentatore deve tentare di stabilire una diagnosi dell'evento sulla base di segni, sintomi e/o altre informazioni cliniche. In tali casi, la diagnosi dovrebbe essere documentata come evento avverso e non come segni/sintomi individuali.

   Tutti gli eventi avversi devono essere tempestivamente documentati sulla eCRF degli eventi avversi e valutati dallo sperimentatore. I dettagli dell'evento devono includere le date di insorgenza e risoluzione, gravità, relazione con il farmaco in studio, gravità e se l'evento ha causato il ritiro del soggetto dallo studio, risultato e tempistica per quanto riguarda la somministrazione del farmaco in studio.

   Gravità: la gravità deve essere classificata e registrata come segue:

   • Lieve: consapevolezza dell'evento ma facilmente tollerabile
   • Moderato: disagio sufficiente a causare interferenze con le attività abituali
   • Grave: incapacità di svolgere le attività abituali, invalidante, richiede l'intervento medico

   Relazione: la relazione tra l'evento avverso e il farmaco in studio sarà determinata dal ricercatore principale e valutata utilizzando le seguenti definizioni:

   • Correlati: esiste una relazione temporale distinta tra l'insorgenza dell'evento e la somministrazione del farmaco in studio. Esiste una reazione nota all'agente o al gruppo chimico o prevista dalla farmacologia nota. L'evento non può essere spiegato dallo stato clinico del soggetto o da altri fattori.
   • Non correlato: esistono prove che l'evento avverso abbia un'eziologia diversa dal farmaco in studio (ad esempio, condizione preesistente, malattia di base, malattia intercorrente o farmaci concomitanti).

   Questi criteri, oltre al buon giudizio clinico, dovrebbero essere utilizzati come guida per determinare la valutazione causale. Se si ritiene che l'evento non sia correlato alla terapia farmacologica in studio, dovrà essere fornita una spiegazione alternativa.

   Eventi avversi gravi (SAE) Tutti gli SAE come definiti di seguito e che si verificano dopo la prima dose di Z100 e fino a 15 giorni dopo la dose devono essere segnalati a Nextrast non appena il sito ne viene a conoscenza. Devono essere segnalati anche eventuali SAE verificatisi più di 15 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio e considerati almeno possibilmente correlati al farmaco.

   Un SAE è un evento avverso derivante da questo studio che dà come risultato uno dei seguenti risultati:

   • Morte
   • Situazione pericolosa per la vita (il soggetto è a rischio immediato di morte)
   • Ricovero ospedaliero o prolungamento del ricovero esistente
   • Disabilità/incapacità persistente o significativa
   • Anomalia congenita/difetto congenito nella prole di un soggetto che ha ricevuto il farmaco in studio

   NOTA: eventi medici importanti che potrebbero non provocare la morte, essere immediatamente pericolosi per la vita o richiedere il ricovero ospedaliero, possono essere considerati un SAE quando, sulla base di un appropriato giudizio medico, possono mettere a repentaglio il soggetto e richiedere un intervento medico o chirurgico per prevenire uno dei risultati elencati in questa definizione.

   Un evento avverso pericoloso per la vita è definito come qualsiasi esperienza avversa che pone il soggetto, dal punto di vista dello sperimentatore, a rischio immediato di morte a causa dell'evento nel momento in cui si è verificato. Ciò non include un evento che avrebbe potuto portare alla morte, se si fosse verificato con maggiore gravità.

   Per "ricovero ospedaliero" si intende che il soggetto è stato formalmente ricoverato in ospedale per motivi medici, per un periodo di tempo qualsiasi. La presentazione e l'assistenza all'interno di un pronto soccorso non costituiscono necessariamente un SAE. Le complicazioni che si verificano durante il ricovero sono AE. Se una complicanza prolunga il ricovero in ospedale, si tratta di un SAE.

   Tutti i decessi, indipendentemente dalla causa, devono essere segnalati per i soggetti coinvolti nello studio (entro 28 giorni dall'ultima dose del farmaco in studio). Il termine SAE dovrebbe riflettere l'evento che porta alla morte con la "morte" registrata come risultato

   Anomalie di laboratorio cliniche e altre valutazioni anomale Le anomalie di laboratorio solitamente non vengono registrate come eventi avversi a meno che non siano considerate clinicamente significative dal medico del centro. Un risultato di laboratorio anomalo sarà considerato un evento avverso se induce segni o sintomi clinici, se l'anomalia è di un grado tale da richiedere una gestione attiva (ad es. interruzione del farmaco in studio, modifica della dose) o quando l'evento richiede un trattamento o altro intervento terapeutico (ad es. integratori di ferro, trasfusioni di sangue, ecc.).

   Lo sperimentatore valuterà la relazione di qualsiasi risultato significativamente anomalo con il trattamento del protocollo e le condizioni cliniche, se possibile. Tutti i risultati di laboratorio anomali clinicamente significativi saranno seguiti finché non torneranno alla normalità o si stabilizzeranno.

   Valutazioni di sicurezza di particolare interesse:

   Sebbene le valutazioni sulla sicurezza saranno a tempo indeterminato, verrà prestata particolare attenzione alla possibile reazione allergica, danno renale e stravaso di materiale di contrasto. Questa preoccupazione è dovuta al fatto che questi eventi avversi sono stati associati al materiale di contrasto endovenoso. Il monitoraggio di questi eventi avversi sarà il seguente:

   i) Allergia. I soggetti verranno monitorati durante l'iniezione dell'agente endovenoso, al momento della procedura, quando se ne vanno e successivamente tramite visita telefonica/di follow-up.

   ii) Danno renale. I soggetti verranno monitorati mediante analisi seriali della creatinina sierica e delle urine, inclusi 1 e 7 giorni dopo l'iniezione del materiale di contrasto, e successivamente tramite visita telefonica/di follow-up. A tutti i pazienti che segnalano ematuria, oliguria, gonfiore delle gambe o altri sintomi che potrebbero essere correlati all'insufficienza renale verrà chiesto di tornare in visita con il personale dello studio per ulteriori indagini.

   iii) Stravaso sottocutaneo di materiale di contrasto. I soggetti verranno monitorati durante e immediatamente dopo l'iniezione dell'agente di contrasto per via endovenosa per rilevare segni di stravaso locale di materiale di contrasto. Se si sospetta uno stravaso di materiale di contrasto, la parte del corpo verrà massaggiata, trattata con impacchi freddi e sollevata. La parte del corpo, il braccio distale e le dita saranno monitorati per dolore, intorpidimento e forza. Se vi è preoccupazione per la sindrome compartimentale, il soggetto verrà trasferito al pronto soccorso per essere monitorato per pressioni compartimentali elevate e sarà valutato mediante consultazioni di chirurgia plastica urgente.

   METODI STATISTICI

   METODI STATISTICI

   Considerazioni generali Tutti gli endpoint quantitativi saranno riepilogati utilizzando statistiche descrittive (n, media, deviazione standard, mediana, 25° quartile, 75° quartile, valori minimo e massimo). Tutti gli endpoint qualitativi saranno riepilogati dal numero di soggetti che raggiungono l'endpoint e dalla percentuale di soggetti fuori dalla popolazione appropriata. Il denominatore verrà visualizzato quando necessario.

   L'inferenza statistica verrà eseguita in modo appropriato. Verranno utilizzati solo test a due code con α=0,05.

   Popolazioni di analisi

   Sono previste le seguenti popolazioni di analisi:

   • Popolazione di sicurezza: tutti i soggetti che ricevono una somministrazione di mezzo di contrasto NX9.

   Disposizione dei soggetti e dati demografici Verrà riepilogato il numero di soggetti selezionati e trattati. Il denominatore per il calcolo delle percentuali sarà dato dal numero di soggetti trattati.

   Verranno inoltre riepilogate per disposizione tematica le seguenti categorie:

   • Completato lo studio
   • Interruzione anticipata dello studio e motivo dell'interruzione I dati demografici dei soggetti saranno riepilogati per tutti i soggetti nella popolazione di sicurezza. Verranno incluse le caratteristiche di base appropriate oltre alle caratteristiche demografiche. Non verrà effettuato alcun test statistico. Ulteriori dettagli saranno forniti nel Piano di Analisi Statistica (SAP).

   Endpoint di sicurezza La sicurezza sarà valutata mediante valutazione dei test clinici di laboratorio, misurazioni di EP, ECG e segni vitali in vari momenti durante lo studio e mediante la documentazione degli eventi avversi. Verranno riepilogati tutti i dati sulla sicurezza raccolti durante o dopo la somministrazione del mezzo di contrasto NX9.

   Tutti i dati raccolti durante il corso dello studio saranno inclusi negli elenchi dei dati.

   Eventi avversi Gli eventi avversi saranno riepilogati mediante la classificazione per sistemi e organi del Dizionario medico per le attività di regolamentazione (MedDRA) e il termine preferito. Tutti gli argomenti del set di analisi di sicurezza saranno inclusi nei riepiloghi. Gli eventi verranno riepilogati in base alla data di inizio dell'evento. Un evento avverso emergente dal trattamento (TEAE) sarà definito come qualsiasi evento avverso che inizia a partire dalla data di somministrazione del mezzo di contrasto NX9.

   Verrà fornita una sintesi generale dei TEAE. Verranno forniti riepiloghi (numero e percentuale di soggetti) dei TEAE (per classificazione sistemica organica e termine preferito):

   • TEAE
   • TEAE correlati al trattamento
   • TEAE che portano alla sospensione del farmaco in studio
   • TEAE gravi
   • TEAE gravi correlati al trattamento

   Non verrà effettuato alcun test statistico. Tutti gli eventi avversi raccolti durante lo studio verranno presentati negli elenchi dei dati. Inoltre, verrà fornito un elenco di tutti gli eventi avversi che portano alla morte.

   Dati di laboratorio clinici I riepiloghi dei risultati clinici di laboratorio e le variazioni rispetto al basale verranno eseguiti utilizzando statistiche descrittive per visita. Tutti i soggetti della popolazione di sicurezza saranno inclusi in questi riepiloghi. Non verrà effettuato alcun test statistico.

   Altre valutazioni di sicurezza Verranno forniti dati individuali relativi ai risultati dell'esame fisico, ai farmaci precedenti e concomitanti e all'anamnesi. Gli ECG a dodici derivazioni e le misurazioni dei segni vitali saranno elencati per soggetto e riepilogati per incidenza di eventi/anomalie o statistiche descrittive, a seconda dei casi. Non verrà effettuato alcun test statistico.

   CRITERI PER LA FINE DELLO STUDIO Lo sperimentatore ha il diritto di terminare lo studio nell'interesse della sicurezza e del benessere del soggetto in consultazione con Nextrast, Inc. Nextrast, Inc. si riserva il diritto di terminare o modificare lo studio in qualsiasi momento per motivi amministrativi o se la continuazione del protocollo presenterebbe un potenziale rischio per la sicurezza dei soggetti.

   DIVIETI E RESTRIZIONI

   I soggetti devono essere disposti ad aderire ai seguenti divieti e restrizioni durante l'intero corso dello studio:

   • Nessun consumo di alcol o alimenti contenenti alcol,
   • Nessuna somministrazione di farmaci da prescrizione,

   CRITERI DI RITIRO DEI SOGGETTI I soggetti saranno informati che hanno il diritto di recedere dallo studio in qualsiasi momento e per qualsiasi motivo, senza pregiudizio per le loro cure mediche. Lo sperimentatore ha inoltre il diritto di ritirare i soggetti dallo studio se è nel migliore interesse del soggetto o se il soggetto sperimenta un evento avverso che giustifica il ritiro prematuro.

   I soggetti possono essere ritirati dallo studio se:

   • Sono entrati nello studio violando il protocollo
   • Utilizzare o richiedere l'uso di farmaci concomitanti proibiti
   • Non sono conformi alle procedure dello studio
   • Sperimenta un EA che giustifica il ritiro prematuro

   Tutti i soggetti trattati devono essere seguiti secondo il Programma delle Procedure di cui sopra. Se possibile, tutti i soggetti, anche quelli che hanno interrotto prematuramente lo studio, dovrebbero essere sottoposti a tutte le valutazioni per la visita di fine studio. Tutte le procedure e la disposizione finale dei soggetti devono essere documentate nel case report form (CRF). Per tutti i soggetti che si ritirano anticipatamente, lo Sperimentatore indicherà sul Modulo di Ricerca Clinica uno dei seguenti motivi di ritiro:

   • Morte
   • Perso al follow-up
   • Evento avverso
   • Non conformità con il farmaco in studio
   • Decisione del medico
   • Gravidanza
   • Violazione del protocollo
   • Terminazione dello studio da parte dello Sponsor
   • Revoca del consenso

   Qualsiasi soggetto che interrompe lo studio a causa di un evento avverso sarà attentamente monitorato fino alla risoluzione o stabilizzazione dell'evento avverso o fino a 30 giorni dopo l'ultima dose, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Lo sperimentatore deve documentare il motivo dell'interruzione nella documentazione originale e nella CRF.

   Nel caso in cui un soggetto revochi il consenso per la partecipazione allo studio, la revoca anticipata deve essere documentata dallo sperimentatore (o designato) nelle pagine CRF appropriate e nei documenti originali una volta confermata.

   Visita di ritiro anticipato:

   Come sottolineato sopra, nel caso in cui un soggetto interrompa la partecipazione allo studio in qualsiasi momento prima della telefonata finale di fine studio, se possibile, il soggetto dovrà completare tutte le valutazioni di follow-up, come descritto per il Giorno 2. Il motivo di l'interruzione deve essere completamente documentata nella documentazione originale del soggetto e nel modulo di ricerca clinica.

   IN CIECO Questo studio è uno studio in doppio cieco, il che significa che i soggetti e gli investigatori non sapranno se ai soggetti viene somministrato il prodotto attivo o il placebo in studio. Questo approccio in doppio cieco aiuta a garantire l’obiettività nelle valutazioni. Il farmacista o il designato del sito clinico fungerà da titolare della randomizzazione e dispenserà sia il farmaco attivo che il placebo il giorno della somministrazione secondo il programma di randomizzazione.

   I dati di randomizzazione sono mantenuti strettamente confidenziali e sono accessibili solo da personale autorizzato e in farmacia saranno a disposizione codici di emergenza che rivelano l'assegnazione del gruppo di trattamento per uno specifico soggetto di studio che potranno essere aperti durante lo studio solo se il benessere del soggetto richiede la conoscenza di l'assegnazione del trattamento del soggetto. Se lo sperimentatore decide che è giustificato aprire il cieco, lo sperimentatore deve compiere ogni sforzo per contattare Nextrast (monitor medico o rappresentante) prima di aprire il trattamento assegnato a un soggetto dello studio. Quando l'assegnazione del trattamento di un soggetto dello studio viene aperta in cieco, Nextrast, Inc. deve essere informata immediatamente.

   L'investigazione sui farmaci non verrà violata dal PI, a meno che le informazioni relative al farmaco sperimentale non siano necessarie per il trattamento medico del soggetto. Tutte le valutazioni dello studio e la causalità dovrebbero essere eseguite, se possibile, prima dell'apertura del cieco. In caso di emergenza medica, se possibile, il MM o la persona designata deve essere contattato prima che venga aperto il cieco del farmaco sperimentale per discutere la necessità di aprire il cieco. Lo sponsor deve essere informato al più presto possibile se il cieco dell'indagine sui farmaci viene rotto.

   Il cieco del farmaco sperimentale non verrà interrotto dal PI a meno che le informazioni relative al farmaco sperimentale non siano necessarie per il trattamento medico del soggetto. Tutte le valutazioni dello studio e la causalità dovrebbero essere eseguite, se possibile, prima dell'apertura del cieco. In caso di emergenza medica, se possibile, il monitor medico o la persona designata devono essere contattati prima che venga aperto il cieco del farmaco sperimentale per discutere la necessità di aprire il cieco. Lo sponsor deve essere informato al più presto possibile se il cieco dell'indagine sui farmaci viene rotto. Il cieco del soggetto può essere rotto solo se il ricercatore principale lo ritiene necessario per la sicurezza del soggetto e preferibilmente dopo aver consultato il monitor medico presso Nextrast, Inc. Il cieco può essere aperto per un singolo soggetto che soddisfa i criteri di interruzione dell'aumento della dose durante