眠気 - 重度閉塞性睡眠時無呼吸症候群における日中の過度の眠気のバイオマーカーの探索 - 探索的研究

2.1 背景 睡眠の質と量は健康的な生活に不可欠です。 良好な睡眠の質を損なう顕著なスポイラーの 1 つは、閉塞性睡眠時無呼吸症候群 (OSA) のような睡眠呼吸障害による睡眠の断片化です。 最近の世界的な OSA 有病率の推定では、10 億人近くが OSA に苦しんでいると推定されています。 世界的な人口の高齢化と肥満の増加に伴い、世界的な OSA の有病率は上昇しているようです。

OSA の健康関連の影響は数多くあります。メタボリックシンドロームの急増と心血管リスクの増加は、科学文献で十分に確立されています。 しかし、非常に無効なのは、夜間を通じて回復的な睡眠を得ることができないことと、一部の OSA 患者にとって重要な特徴である日中過度の眠気 (EDS) です。 これにより、運転能力だけでなく、生活の質、労働能力、一般的な認知機能も低下します。 さらに、EDS は併存疾患や死亡率の増加と関連しています。

米国睡眠医学会 (AASM) は、EDS を「少なくとも 3 か月間、ほぼ毎日意図せず、または不適切な時間に睡眠が発生し、その日の主要な覚醒エピソード中に覚醒と注意力を維持できない状態」と定義しています。

3 研究デザイン - 概要 3.1 研究デザインの説明 この研究は、ESS > 10 と定義される EDS を有する重度 OSA 患者を対象に、CPAP 治療開始の 6 週間前に皮下 EEG 電極を使用して超長期 EEG データを記録する探索的研究です。 CPAP治療開始から6週間後。 その範囲は、通常の日中の睡眠現象のエピソードを検出して定量化し、CPAP 関連の睡眠リハビリテーションを研究することです。

仮説は、記録には、被験者によって記録された日中の入眠エピソードだけでなく、被験者によって記録されない睡眠現象を伴う脳波記録のエピソードも示されるということです。 我々は、CPAP治療が用量依存的にこれらの事象の量を減少させるだろうと仮説を立てています。 これはOSA患者のEDSのバイオマーカーとして使用できますか? このバイオマーカーは、CPAP を開始しても ESS の低下を経験しない患者にとって安定していますか? EEG記録された睡眠現象の減少は、他の眠気スコアや眠気に関連した認知能力の減少に続くのでしょうか? 研究期間は、研究開始から研究終了まで約4か月となります。 登録された被験者は、睡眠クリニック内での新規紹介のための通常の患者の流れに従います。 この研究への参加は、OSA 患者が通常 CPAP 治療を開始する期間を延期するものではありません。

被験者は、OSAおよびESS > 10の診断で睡眠クリニックに新たに紹介された後に募集され、包含および除外の基準に従ってスクリーニングされる。 適格な被験者は登録され、OSA 治療を開始するまでの通常の待ち時間内に CPAP 治療を開始します。 15 人の被験者が研究を完了することを保証するために、最大 25 人の被験者が登録される予定です。

被験者は完全な PSG テストによって研究を開始し、その後 MSLT が続きます。 これらの検査の結果が包含基準および除外基準に矛盾する場合、被験者はさらなる研究から除外されます。

被験者には UNEEG™ SubQ が埋め込まれ（インプラント）（「24-7 EEG™ SubQ」を参照）、約 10 日間の治癒後、被験者は可能な限り 24/7 EEG™ SubQ の装着を開始します。 12週間後。 移植後に 2 回の二次 PSG が実行されます。 1回目はOSA治療開始前、2回目は治療開始後。

睡眠日記、主観的眠気スコアおよび認知テスト 研究期間中、被験者は日中の昼寝（意図的および非意図的）のエピソードを登録して睡眠日記を記入するように求められます。

被験者は眠気の主観的なスコアを記入するよう求められます（例: エプワースおよびカロリンスカの眠気スケール）を研究期間中毎日実施するだけでなく、タブレットまたは電話で 3 ～ 10 分間続く精神運動覚醒課題テスト（PVT）などの簡単な認知テストを完了することも必要です。

被験者は、閉塞性睡眠時無呼吸症候群に関連した慢性的な眠気の日常生活の負担、および慢性的な眠気からの治療に関連したリハビリテーションに焦点を当てた、科学的な半構造化面接に参加するよう求められます。

この研究は、この研究計画、倫理委員会の要件、ヘルシンキ宣言、および該当する地方自治体の規制に従って実施されます。

5.5 撤回基準 被験者はいつでも説明なしに自由に撤回することができます。 被験者は、安全上の懸念のため、または研究手順に準拠していないと判断された場合、研究者の裁量により研究から撤退する場合があります。

以下のいずれかの理由により、被験者は研究から撤退する必要があります。

1. 包含基準および/または除外基準のいずれかに違反して研究に含まれている。
2. 被験者は、安全上の懸念のため、または研究手順に準拠していないと判断された場合、研究者の裁量により研究から撤退する場合があります。

中止は対象の治療や経過観察には影響しません。 被験者は辞退の理由を述べる義務はありませんが、研究者は被験者の権利を十分に尊重しながら、その理由を確認するために合理的な努力をしなければなりません。

6 方法と評価

この臨床試験は、参加から完了まで 7 回の来院で構成されます。 訪問には次のようにラベルが付けられており、具体的な研究活動と訪問については以下で詳しく説明します。

1. インクルージョン
2. PSG および MSLT 以前
3. 移植
4. 起動する
5. PSG
6. 6週間の記録、CPAPを開始
7. PSG
8. 12週間の記録とデバイスの移植

9. フォローアップ、研究終了 この臨床試験は、ジーランド大学病院 耳鼻咽喉科・顎顔面外科（ケーゲ）、ロスキレの神経科で行われます すべての活動は、主任研究者の責任の下に行われます。

   すべての研究関連活動中、被験者はジーランド大学病院 (Patienterstatningen) の患者保険に加入します。

   以下に説明する患者関連情報は医療面接によって取得され、データ ソースの特定の理由から被験者の患者ファイルを検索することによって確認されます。

   6.1 研究活動と手順の説明

   6.1.10 超長期脳波記録用脳波記録装置 超長期（2 週間を超える）脳波記録は、UNEEG™ Medical A/S (Nymøllevej) 製の CE 承認装置である 24/7 EEG™ SubQ を使用して行われます。 6、3540 Lynge、デンマーク。

   電極は耳の後ろに埋め込まれ、電極は側頭葉の上に配置されます。 患者が最も頻繁に寝ない側が選択されます。 被験者は、研究期間中、毎晩睡眠中に（使用説明書に従って）24/7 EEG™ SubQ の装着と使用を指導されます。 被験者は、意図的に昼寝をするときに、ロガーの電源ボタンを 2 回ダブルタップしてイベントを作成するように求められます。 被験者は、意図しない昼寝から目覚めたと認識したときに、電源を 1 回ダブルタップしてイベントを作成するように依頼されます。

   デバイスの埋め込みと説明、術後の評価と抜糸は、耳鼻咽喉科・顎顔面外科 (Køge) で行われます。

   6.1.1 PSG と MSLT PSG は訓練を受けた職員によって研究現場に取り付けられ、PSG モックアップの AASM 基準に従って実行されます。 PSG 夜間の記録は、被験者が自宅で眠っている外来環境で行われます。 翌日、被験者は MSLT のために現地に集合します。 MSLT 研究プロトコルは AASM ガイドラインに従います。 その後、PSG 機器は取り外されます。 PSG/MSLT の記録は CE 認定機器を使用して行われます。 PSG および MSLT のデータ分析は、AASM 基準に従って訓練を受けた睡眠技術者によって実施され、睡眠医学の専門知識を持つ医師によって評価されます。 PSG および MSLT の臨床的に関連する結果は、次の現場訪問時に医師によって被験者に与えられます。 PSG の結果が包含基準に違反している場合、被験者は皮下 EEG 装置の埋め込み前に研究から除外されなければなりません。

   6.1.2 睡眠日記 研究対象者は、毎晩就寝前に、日中の睡眠または居眠りの経験のあるすべてのエピソードを含む日中のエピソードに焦点を当てて睡眠日記を記入する必要があります。 研究対象者は、睡眠日記にすべてのエピソードを意図的な昼寝 (I) または意図しない昼寝 (U) としてマークするよう求められます。

   6.1.3 インプラント領域の写真 インプラントが配置されている領域の写真は、来院 3 と 6 時に撮影されます。 写真は、1 つ以上の基準マーカーと組み合わせて、さまざまな角度と距離で撮影されます。 顔認識ができない状態で撮影させていただきます。

   6.1.4 患者報告の結果測定と認知テスト 研究期間中、被験者は毎日眠気の症状を評価する患者報告の結果測定 (PROM) を行うよう求められます。 08:00; 11:00、15:00、19:00、22:00）。 エプワース眠気スケール (ESS) は、被験者が居眠りや居眠りの可能性を評価する 4 段階のリッカート尺度や、カロリンスカ眠気スケール (KSS) などの尺度で、1 から「非常に警戒している」から9「とても眠い、注意力を保つのに大変な努力、睡眠との戦い」が使われます。 眠気PROMに関連して、被験者は反応時間や注意力などの認知プロセスを測定する簡単な認知テストを行うように求められます。 PROM と認知テストの実行には約 5 ～ 10 分かかります。 これらのデータのデータ収集はタブレットまたはスマートフォンで実行され、www.carp.cachet.dk などのデータ収集サービスによってサポートされます。

   CARP 認知パッケージ - コペンハーゲン研究プラットフォーム (CARP) (cachet.dk) ここでは、「反応時間」と呼ばれる関連する認知テストも見つけることができます。

   6.1.5 アクティグラフィー 研究期間中、被験者は総運動活動を測定するアクティグラフィー ユニットを着用するように求められます。 このユニットは、身体の休息/活動を監視するための腕時計型のデバイスになります。

   6.1.6 インタビュー 研究期間中、被験者は治療開始前後の日常生活に関する眠気の症状に焦点を当てたインタビューに参加するよう求められます。

   6.2 その他のベースライン評価 6.2.1 人口動態

   以下の人口統計は訪問 1 で記録され、CRF フォームの症例報告書に記録されます。

   • 生年月日
   • セックス
   • 身長
   • 重さ
   • 職業
   • 好みの寝姿勢
   • 希望する睡眠時間と時間帯

   6.3 研究訪問の説明 募集および情報訪問 研究対象基準を満たす基金の対象となる睡眠クリニックへの新規紹介者（年齢 > 18 歳、重度の OSA および ESS > 10）に連絡し、研究情報を送信する許可を求めます。 患者は、この研究に興味があり、さらに詳しい話を聞きたい場合は、クリニックに連絡するよう求められます。 興味のある患者は説明訪問に招待され、近親者を連れてくる機会について知らされます。

   個別説明訪問では、平静な医師（現場調査員）が平易な言葉で情報を提供します。 口頭説明は「Deltagerinformation_SLEEPINESS」に記載されている情報に従い、専用オフィスで行われます。 被験者には研究に関して質問する機会が与えられます。 被験者にはインフォームドコンセントフォームが与えられます。 被験者には、参加を検討するために少なくとも 3 日間の熟考時間が与えられます。 被験者が参加することを決定した場合、被験者はインフォームドコンセントフォームに署名して提出し、その後、訪問 1: 包含に招待されます。

   被験者は、研究関連の活動を行う前に、インフォームドコンセントフォームと権限宣言書に署名し、日付を記入する必要があります。

   被験者は包含基準と除外基準に従ってスクリーニングされます。 6.3.1 訪問 1: 包括的 この訪問は、電話による訪問または現地訪問の場合があります。 包含基準と除外基準を確認する

   • 併用薬、人口統計、病歴、ESS スコアを記録します。 被験者が適格であると確認された場合は、移植の時間をスケジュールする必要があります。

   6.3.2 訪問 2: PSG および MSLT 前 この訪問は、参加後約 1 週間で行われる予定です。

   以下が実行され、CRF に記録されます。

   • 離脱基準を確認し、併用薬の変更を記録する
   • ESS スコアを生成する
   • PSG およびそれに続く MSLT 6.3.3 を実行する 訪問 3: 移植 24/7 EEG™ SubQ の移植は、ジーランド大学病院で行われます。

   被験者は絶食状態で会う必要はありません。 移植は局所麻酔下で外科手術によって行われます。

   以下が実行され、CRF に記録されます。

   • 中止基準を確認し、AE や前回の来院以降の併用薬の変更を記録します。
   • インプラント UNEEG™ サブQ

   加えて：

   • 術後の注意事項に関する情報シートを配布し、必要に応じて指示します。

   6.3.4 訪問 4: 開始訪問 この訪問は、現場訪問 3 の 8 ～ 12 日後に行われる予定です。訓練を受けた担当者によって移植部位が検査され、縫合糸が除去されます。

   外部データ保存ユニット、粘着パッド、充電器などの 24/7 EEG™ SubQ の外部部品をディスペンスします。 対象者は、患者の使用説明書（配布された）に従って、デバイスを耳の後ろに正しく取り付ける方法、デバイスの機能の使用方法、およびバッテリーの充電方法を指導されなければなりません。 次の 6 週間以内に 24 時間 PSG に適した時間を見つけてください。

   以下が実行され、CRF に記録されます。

   • 中止基準を確認し、前回の来院以降の有害事象および併用薬の変更を記録します。

   • 睡眠日誌の作成と指示の提供
   • 24時間365日EEG™ SubQを投与し、指示を与える
   • ビデオレコーダーを出して指示を出す
   • ESS および KSS スコアと PVT を生成する

   加えて：

   インプラントが配置されている領域のクローズアップ写真を撮ります。 6.3.5 訪問 5: PSG この訪問は、訪問 4 の後の 1 ～ 6 週目に行われる予定です。

   以下が実行され、CRF に記録されます。

   • 離脱基準を確認し、併用薬の変更を記録する

   • ESS スコア、KSS スコア、PVT を生成する
   • PSG 6.3.6 訪問 6: 6 週間記録、CPAP 開始 この訪問は訪問 4 の 6 週間後に研究施設で行われる予定です。

   以下が実行され、CRF に記録されます。

   • 24/7 EEG™ SubQ からデータをダウンロード
   • 中止基準を確認し、前回の来院以降の有害事象および併用薬の変更を記録します。
   • 前回の訪問以降のデバイスの欠陥を記録する

   加えて：

   • 睡眠攻撃日記を収集して確認する

   • ESS および KSS スコアと PVT を生成します。

   被験者は、睡眠クリニック内でCPAPを配布する基準に従って、訓練を受けた担当者によってCPAPの使用法について教育を受けます。 CPAPマシンとマスクの配布。

   6.3.7 訪問 7: PSG この訪問は、訪問 6 後の第 1 週から第 6 週の間に行われる予定です。

   以下が実行され、CRF に記録されます。

   • 離脱基準を確認し、併用薬の変更を記録する

   • ESS スコア、KSS スコア、PVT を生成する
   • PSGで24時間救急搬送を行う

   6.3.8 訪問 8: 12 週間の記録、デバイスの外植、研究の終了。 この訪問は訪問 4 の 6 週間後に行われる予定です。

   以下が実行され、CRF に記録されます。

   • 24/7 EEG™ SubQ からデータをダウンロード

   • 中止基準を確認し、前回の来院以降の有害事象および併用薬の変更を記録します。
   • 前回の訪問以降のデバイスの欠陥を記録する

   加えて：

   • 睡眠攻撃日記を収集してレビューする
   • ESS および KSS スコアと PVT を生成する
   • Explant 24/7 EEG™ SubQ 被験者は絶食状態で会う必要はありません。 外植術は局所麻酔下での外科的処置によって行われます。 詳細については、使用説明書をご覧ください。

   6.3.9 訪問 9: フォローアップ この訪問は、訪問 6 の 7 ～ 10 日後に行われる予定です。 説明部位は検査され、訓練を受けた担当者によって抜糸されます。 前回の来院以降のあらゆる AE または併用薬の変更が CRF に記録されます。 ESS および KSS スコアと PVT を生成します。

7 研究の安全性 7.1 有害事象および有害な機器の影響 すべての研究訪問において、あらゆる有害事象（AE）および有害な機器の影響（ADE）、ならびに重篤な有害事象（SAE）および重篤な有害な機器の影響（SADE）は、次の専門家によって評価されます。研究者（研究を実施する医師および博士）、CRFで報告され、強度と期待度が評価され、臨床的にケアされ、イベントの結果が「回復」、「後遺症を伴って回復」、または「回復」するまで追跡調査されます。 「致命的」、すべてのクエリが解決されるまで。

7.2 研究の早期終了または一時停止 研究機器または研究手順の安全性に関連する問題により、研究の継続が被験者の安全と両立しないと研究者が判断した場合、これらの問題が解決するまで研究は終了または延期されます。解決されました。

研究が途中で終了または中断された場合、研究者は被験者に速やかに通知し、適切なフォローアップを保証する必要があります。 さらに、治験責任医師は速やかに倫理委員会に通知し、書面による詳細な説明を提供する必要があります。 規制当局には規制に従って通知する必要があります。

8 統計的考察とデータ報告 これは設計ごとの探索的および観察的研究であるため、統計分析に関しても同様の探索的アプローチが使用されます。 したがって、統計分析計画は固定されておらず、統計手法の選択はデータに依存します。 状況を考えると電力分析は不可能です。

データは、EDS に関連する潜在的なバイオマーカーについて精査されます。 データ分析はデンマーク工科大学（DTU）と協力して実施されます。 予備的なアプローチは、古典的な時間領域および周波数領域の分析に基づいています。 該当する場合、人工知能 (AI) および/または機械学習 (ML) が使用されます。

8.1 サンプルサイズの選択の合理性 眠気の定量化に関するこれまでの研究では、かなりの個人内変動が示されています。 (14) サンプルサイズを選択する際にこれを考慮すると、完了した 15 人の被験者は、EDS を伴う OSA 患者に対する皮下 EEG 記録の使用を評価できる十分なデータを収集するのに十分な数であると同時に、代表者を獲得するのにも少なすぎるわけではないと思われるサンプルサイズ。 15 の成功したデータセットを取得するには、さまざまな理由で失敗が予想されるため、最大 25 人の個人が含まれることが予想されます。

9 倫理 研究はヘルシンキの宣言に従って実施され、地元の倫理委員会の承認を受ける。 研究に関連する情報のみが収集されます。 データは、一般データ保護規則、データ保護法、およびデンマークのデータ保護法に従って取り扱われます。

9.1 被験者の利益とリスク この研究プロトコールに使用されるすべての医療機器機器は使用説明書に従って使用され、医療機器の禁忌は除外基準に含まれています。

この研究の対象者は、睡眠の質の詳細な評価と、眠気の客観的なテスト (PSG および MSLT) を受ける機会が得られます。 これらの検査はリソースを大量に消費するため、このような検査で評価を受ける機会を得られる OSA 患者はほとんどいません。

24/7 EEG™ SubQ の次の副作用は使用説明書に記載されています。

「インプラントの外科手術や局所麻酔に通常伴う一般的な副作用は、インプラントの埋入にも当てはまります。

具体的には、システムの埋め込みおよび使用により、次のような副作用が発生する可能性があります。

• 外科手術後 3 週間以内に、インプラントの近くに血腫または漿液腫が現れることがあります。
• 一時的な痛み、頭痛、感染症、不快感（痛み、炎症、腫れ、刺激、かゆみなど）が、手術後最大 3 週間でインプラント周囲に現れる場合があります。
• 創傷治癒が損なわれる可能性があります。
• インプラント周囲の皮膚の感染、腫れ、痛み、炎症、かゆみ。
• システムを長期間使用すると、時折頭痛や痛みが発生することがあります。」

この研究では放射性物質は使用されていません。 9.2 倫理的考慮事項 閉塞性睡眠時無呼吸症候群は自動車事故のリスクを高め、眠気関連の事故は潜在的に予防可能であるため、OSA 患者の運転適性を継続的に評価することが重要です。 (6) これは難しい評価であり、臨床医にはこの評価を導くための信頼性の低い客観的な尺度がほとんどありません。 この研究はOSA患者の日常生活における覚醒と睡眠の移行を明らかにするものであり、運転適性を判断する方法についてより良い知識を提供し、それによって将来の交通安全を強化できる可能性がある。

24/7 EEG™ SubQ デバイスの埋め込みは、合併症や副作用のリスクが限定された簡単な外科手術とみなされます。 この研究の全体的な目的は、研究が被験者に必然的に課す負担を上回ると推定されます。

9.3 臨床研究計画または関連手順の変更 臨床研究計画、インフォームドコンセント、または被験者に提供されるその他の書面による情報および/または研究手順の修正を含む、臨床研究における主要な設計変更は、倫理委員会の書面による承認が必要です。実装前。

9.4 臨床研究計画からの逸脱 臨床研究計画からの逸脱は避けるべきです。 被験者の安全性を損なう、または損なう可能性のある重大な逸脱、不適格な被験者の登録、または研究の結果を著しく損なう逸脱は、倫理委員会が示す適切なタイムライン内に倫理委員会に報告しなければなりません。

9.5 結果の報告 研究結果は、国際的な査読誌に掲載されます。 さらに、それら（陽性、陰性、または決定的でない）は、欧州医療機器データベース (EudaMed) または北米の www.clinicaltrials.gov で公開されます。

主な文脈に従って、最初の著者は Mathias Sarkez-Knudsen となり、最後の著者は Preben Homøe と Martin Ballegaard が交互になります。

9.6 利益相反と財政的支援 この研究は、主任研究者である Preben Homøe 教授と、耳鼻咽喉科の副研究者 Mathias Sarkez-Knudsen が、神経内科の Martin Ballegaard 准教授と協力して開始します。

UNEEG Medical A/S と T&W A/S はプロジェクトへの参加に招待されており、データ分析をサポートするためのデバイスの知識とデータ サイエンスの資格を提供します。

この研究は、InnoSleep プロジェクトの一環として EU INTERREG ØKS (Øresund、Kattegat og Skagerak) から資金提供を受けています。 InnoSleep は博士号の給与を資金提供しています。学生（約） 240,000ユーロ）と学習用具（約240,000ユーロ） 210,000ユーロ）およびその他の学習費（約2,000ユーロ） 59.000ユーロ）。

いかなる調査員も利益相反を報告していません。