СОНОЧНОСТЬ — поиск биомаркера чрезмерной дневной сонливости при тяжелом обструктивном апноэ во сне — исследовательское исследование

2.1. Общие сведения Качество и количество сна имеют важное значение для здоровой жизни. Одним из заметных факторов, ухудшающих качество сна, является фрагментация сна в сочетании с нарушениями дыхания во сне, такими как обструктивное апноэ во сне (СОАС). Недавняя глобальная оценка распространенности ОАС показала, что около 1 миллиарда человек страдают от ОАС. Учитывая старение населения планеты и рост ожирения, глобальная распространенность ОАС, по-видимому, растет.

Последствия ОАС для здоровья многочисленны; В научной литературе хорошо известно о росте метаболического синдрома и повышении сердечно-сосудистого риска. Но очень обесценивает неспособность восстановить ночной сон, а также чрезмерную дневную сонливость (EDS), которая является ключевой особенностью некоторых пациентов с ОАС. Это снижает качество жизни, трудоспособность и общие когнитивные функции, а также качество вождения. Кроме того, СЭД связан с увеличением сопутствующих заболеваний и смертности.

Американская академия медицины сна (AASM) определяет СЭД как «неспособность поддерживать бодрствование и бдительность во время основных эпизодов бодрствования в течение дня, при этом сон возникает непреднамеренно или в неподходящее время почти ежедневно в течение как минимум трех месяцев».

3 Дизайн исследования – обзор 3.1 Описание дизайна исследования Это исследование представляет собой предварительное исследование у пациентов с тяжелым СОАС с СЭД, определяемым как ESS > 10, для регистрации сверхдолгосрочных данных ЭЭГ с подкожным электродом ЭЭГ за 6 недель до начала лечения CPAP и Через 6 недель после начала лечения CPAP. Целью исследования является обнаружение и количественная оценка эпизодов явлений сна в обычное дневное время и изучение реабилитации сна, связанной с CPAP.

Гипотеза состоит в том, что записи будут демонстрировать эпизоды дневных погружений в сон, как зарегистрированные испытуемым, так и эпизоды записей ЭЭГ с явлениями сна, которые не будут зарегистрированы испытуемым. Мы предполагаем, что лечение CPAP уменьшит количество этих событий в зависимости от дозы. Можно ли использовать это в качестве биомаркера СЭД у пациентов с СОАС? Стабилен ли этот биомаркер для пациентов, у которых не наблюдается снижения ESS после начала CPAP? Будет ли снижение зарегистрированных на ЭЭГ явлений сна следовать за снижением других показателей сонливости или когнитивных функций, связанных с сонливостью? Период исследования будет длиться примерно 4 месяца с момента включения до завершения исследования. Зарегистрированный субъект будет следовать обычному потоку пациентов для новых направлений в клинику сна. Участие в исследовании не отодвигает сроки, в течение которых пациент с ОАС обычно начинает лечение CPAP.

Субъекты будут набираться после нового направления в клинику сна с диагнозом СОАС и ESS > 10 и проходить скрининг в соответствии с критериями включения и исключения. Подходящие субъекты будут включены в программу и начнут лечение CPAP в течение обычного времени ожидания начала лечения ОАС. Планируется привлечь до 25 субъектов, чтобы обеспечить завершение исследования 15 субъектами.

Субъекты начнут исследование с полного теста PSG, за которым последует MSLT. Если результат этого теста противоречит критериям включения и исключения, субъект будет исключен из дальнейшего исследования.

Субъектам будет имплантирован UNEEG™ SubQ (имплантат) (см. «24-7 EEG™ SubQ»), и примерно через 10 дней после заживления участники исследования начнут носить круглосуточный EEG™ SubQ как можно дольше. через 12 недель. После имплантации будут выполнены две вторичные ПСГ. Первый – до начала лечения СОАС, второй – после начала лечения.

Дневник сна, субъективные оценки сонливости и когнитивный тест. В течение периода исследования испытуемым будет предложено вести дневник сна с регистрацией эпизодов дневного сна (преднамеренного и непреднамеренного).

Испытуемых попросят указать субъективные оценки сонливости (например, по шкале сонливости Эпворта и Каролинской) ежедневно в течение периода исследования, а также выполнение простого теста на когнитивные способности на планшете или телефоне, такого как тест на психомоторную бдительность (PVT), продолжительностью 3–10 минут.

Субъектам будет предложено принять участие в научных полуструктурированных интервью, посвященных бремени хронической сонливости в повседневной жизни в связи с обструктивным апноэ во сне и реабилитации от хронической сонливости, связанной с лечением.

Это исследование будет проводиться в соответствии с данным планом исследования, требованиями комитета по этике, Хельсинкской декларацией и применимыми местными правительственными постановлениями.

5.5 Критерии отказа Субъект может отказаться от участия по своему желанию в любое время без объяснения причин. Субъекты могут быть исключены из исследования по усмотрению исследователя из соображений безопасности или в случае несоответствия процедурам исследования.

Субъекты должны быть исключены из исследования по любой из следующих причин:

1. Включен в исследование с нарушением любого из критериев включения и/или исключения.
2. Субъекты могут быть исключены из исследования по усмотрению исследователя из соображений безопасности или в случае несоответствия процедурам исследования.

Отмена не повлияет на лечение или последующее наблюдение субъекта. Хотя субъект не обязан сообщать причину(ы) отказа, следователь должен приложить разумные усилия для выяснения причины(й), полностью соблюдая при этом права субъекта.

6 Методы и оценки

Это клиническое исследование будет состоять из 7 посещений от включения до завершения. Посещения обозначены следующим образом, а конкретные учебные мероприятия и посещения будут подробно описаны ниже.

1. Включение
2. Пре-ПСЖ и MSLT
3. Имплантация
4. Запускать
5. ПСЖ
6. 6-недельная запись, START CPAP
7. ПСЖ
8. 12 недель записи и эксплантации устройства

9. Последующее наблюдение, окончание исследования Это клиническое исследование будет проводиться в отделении неврологии отделения оториноларингологии и челюстно-лицевой хирургии Зеландской университетской больницы (Кёге), Роскилле. Ответственность за все действия будет лежать на главном исследователе.

   Во время всей деятельности, связанной с исследованием, субъекты будут застрахованы страховкой пациентов Университетской больницы Зеландии (Patienterstatningen).

   Информация о пациенте, описанная ниже, будет получена путем медицинского интервью и будет подтверждена для идентификации источника данных путем поиска в карте пациента.

   6.1 Описание исследовательской деятельности и процедур

   6.1.10 Устройство записи ЭЭГ для сверхдлительных записей ЭЭГ Сверхдолгосрочные (>2 недели) записи ЭЭГ будут производиться с использованием круглосуточного устройства EEG™ SubQ, устройства, одобренного CE, производства UNEEG™ Medical A/S, Нюмёллевей. 6, 3540 Люнге, Дания.

   Электрод будет имплантирован за ухом, располагаясь над височной долей. Сторону выбирают ту, на которой пациент чаще всего не спит. Субъектов будут инструктировать по установке и использованию круглосуточного EEG™ SubQ (в соответствии с инструкцией по использованию) каждую ночь во время сна в период исследования. Испытуемым будет предложено создать событие, дважды нажав кнопку питания на регистраторе, когда они намеренно вздремнут. Субъектам будет предложено создать событие, дважды нажав кнопку один раз, когда они поймут, что просыпаются после непреднамеренного сна.

   Имплантация и объяснение устройства, послеоперационная оценка и снятие швов будут проходить в отделении оториноларингологии и челюстно-лицевой хирургии (Кёге).

   6.1.1 PSG и MSLT PSG будет установлен обученным персоналом на исследовательской площадке и выполнен в соответствии с критериями AASM для макета PSG. Ночные записи ПСЖ будут проводиться в амбулаторных условиях, где субъекты спят у себя дома. На следующий день участники встретятся на месте для проведения MSLT. Протокол исследования MSLT будет соответствовать рекомендациям AASM. После этого оборудование ПСЖ будет демонтировано. Записи PSG/MSLT будут выполняться с использованием оборудования, одобренного CE. Анализ данных PSG и MSLT будет проводиться обученным специалистом по сну в соответствии с критериями AASM и оцениваться врачом, имеющим опыт в медицине сна. Клинически значимые результаты ПСГ и MSLT будут предоставлены субъекту врачом во время следующего визита на место. Если результаты ПСГ не соответствуют критериям включения, субъект должен быть исключен из исследования до имплантации устройства для подкожной ЭЭГ.

   6.1.2 Дневник сна Участники исследования должны заполнять дневник сна каждый вечер перед сном, уделяя особое внимание эпизодам в течение дня, включая все эпизоды дневного сна или дремоты. Участникам исследования будет предложено отмечать каждый эпизод в дневнике сна как преднамеренный (I) или непреднамеренный (U).

   6.1.3 Фотография области имплантата Фотографии области, где расположен имплантат, будут сделаны во время третьего и шестого визитов. Фотографии будут сделаны под разными углами и расстояниями в сочетании с одним или несколькими реперными маркерами. Фотографии будут сделаны таким образом, что распознавание лиц будет невозможно.

   6.1.4 Измерения результатов, сообщаемые пациентами, и когнитивный тест. В течение периода исследования субъектам исследования будет предложено выполнить измерения результатов, сообщаемые пациентами (PROM), ежедневно оценивая симптомы сонливости (например, 08:00; 11:00, 15:00, 19:00, 22:00). Такие показатели, как шкала сонливости Эпворта (ESS), 4-балльная шкала Лайкерта, по которой субъект оценивает вероятность того, что он задремлет или заснет, и Каролинская шкала сонливости (KSS), 9-балльная шкала от 1 «чрезвычайно настороженный» до 9 «очень хочется спать, прилагать большие усилия, чтобы сохранять бдительность, бороться со сном». Что касается PROM на сонливость, испытуемым будет предложено выполнить простой когнитивный тест, измеряющий когнитивные процессы, такие как время реакции и бдительность. Проведение PROM и когнитивного теста занимает примерно 5–10 минут. Сбор этих данных будет осуществляться на планшете или смартфоне и поддерживаться службой сбора данных, такой как www.carp.cachet.dk.

   Пакет познания CARP - Копенгагенская исследовательская платформа (CARP) (cachet.dk) Здесь также можно найти соответствующий когнитивный тест под названием «Время реакции».

   6.1.5 Актиграфия. В течение периода исследования испытуемым будет предложено носить устройство для актиграфии, измеряющее грубую двигательную активность. Устройство будет представлять собой устройство, похожее на наручные часы, для мониторинга физического отдыха/активности.

   6.1.6 Интервью. В течение периода исследования субъектам исследования будет предложено принять участие в интервью, посвященном симптомам сонливости в связи с повседневной жизнью до и после начала лечения.

   6.2 Другие базовые оценки 6.2.1 Демография

   Следующие демографические данные будут записаны при посещении 1 и записаны в форме отчета о случае CRF:

   • Дата рождения
   • Секс
   • Высота
   • Масса
   • Профессия
   • Предпочтительное положение для сна
   • Предпочтительная продолжительность сна и время суток

   6.3 Описание учебных визитов Набор персонала и информационный визит С новыми направлениями в клинику сна, финансируемую по критериям включения в исследование (возраст > 18 лет, тяжелое СОАС и ESS > 10), свяжутся и попросят разрешения на отправку информации об исследовании. Пациентам будет предложено связаться с клиникой, если они найдут исследование интересным и захотят услышать больше. Заинтересованный пациент будет приглашен на информационный визит и проинформирован о возможности привезти с собой близкого родственника.

   При индивидуальном информационном визите информация будет предоставлена ​​простым языком и спокойно врачом (оперативным исследователем). Устная информация будет соответствовать информации, указанной в «Deltagerinformation_SLEEPINESS», и будет проходить в личном кабинете. Испытуемым будет предоставлена ​​возможность задать вопросы, касающиеся исследования. Субъектам будет предоставлена ​​форма информированного согласия. Субъектам будет предоставлено минимум 3 дня на размышление, чтобы рассмотреть возможность участия. Если субъекты решат участвовать, они подпишут и вручат форму информированного согласия, после чего их пригласят на визит 1: включение.

   Субъект должен подписать и поставить дату на форме информированного согласия и заявлении полномочий до начала любых действий, связанных с исследованием.

   Субъекты будут проверены в соответствии с критериями включения и исключения. 6.3.1 Посещение 1: Включение Это посещение может быть телефонным или выездным. Проверьте критерии включения и исключения

   • Запишите сопутствующие лекарства, демографию, историю болезни, ESS-оценку. Если подтверждено, что субъект соответствует критериям, следует назначить время имплантации.

   6.3.2 Визит 2: Pre-PSG и MSLT. Этот визит будет запланирован примерно через 1 неделю после включения.

   Следующие действия будут выполнены и записаны в CRF:

   • Проверьте критерии отмены и запишите изменения в сопутствующем лечении.
   • Получите оценку ESS
   • Выполните PSG и следуйте MSLT 6.3.3. Визит 3: Имплантация Имплантация круглосуточной ЭЭГ™ SubQ будет проходить в Университетской больнице Зеландии.

   Субъекту не обязательно встречаться в состоянии голодания. Имплантация будет проводиться хирургическим путем под местной анестезией.

   Следующие действия будут выполнены и записаны в CRF:

   • Проверьте критерии отмены и запишите любые НЯ или изменения в сопутствующем лечении с момента последнего визита.
   • Имплантат UNEEG™ SubQ

   Кроме того:

   • Раздайте информационный листок о мерах предосторожности после операции и при необходимости дайте инструкции.

   6.3.4 Визит 4: Начальный визит. Этот визит будет запланирован через 8-12 дней после посещения 3. Место имплантации будет осмотрено и сняты швы обученным персоналом.

   Выдайте внешние части 24/7 EEG™ SubQ, включая внешний блок хранения данных, клейкие подушечки и зарядное устройство. Субъекта необходимо проинструктировать, как правильно закрепить устройство за ухом, как использовать функциональные возможности устройства и как заряжать аккумулятор согласно инструкции по применению пациента (также отпускается). Найдите подходящее время для 24-часового ПСЖ в течение следующих 6 недель.

   Следующие действия будут выполнены и записаны в CRF:

   • Проверьте критерии отмены и запишите любые НЯ и любые изменения в сопутствующем лечении со времени последнего визита.

   • Раздайте дневник сна и дайте инструкции.
   • Выдайте 24/7 EEG™ SubQ и дайте инструкции.
   • Выдайте видеомагнитофон и дайте инструкции.
   • Произведите оценку ESS и KSS и PVT.

   Кроме того:

   Сделайте фотографии крупным планом области, где расположен имплантат. 6.3.5. Визит 5: PSG. Этот визит будет запланирован на 1-6 неделю после 4-го визита.

   Следующие действия будут выполнены и записаны в CRF:

   • Проверьте критерии отмены и запишите изменения в сопутствующем лечении.

   • Получите оценку ESS, оценку KSS и PVT.
   • Выполнять амбулаторно 24 часа PSG 6.3.6 Посещение 6: записано через 6 недель, начать CPAP. Это посещение будет запланировано на место исследования через 6 недель после посещения 4.

   Следующие действия будут выполнены и записаны в CRF:

   • Загрузка данных круглосуточной ЭЭГ™ SubQ
   • Проверьте критерии отмены и запишите любые НЯ и любые изменения в сопутствующем лечении с момента последнего визита.
   • Запишите все недостатки устройства с момента последнего посещения.

   Кроме того:

   • Собирайте и просматривайте дневник приступов сна.

   • Произвести оценку ESS и KSS, а также PVT.

   Субъекты будут обучены использованию CPAP обученным персоналом в соответствии со стандартами раздачи CPAP в клинике сна. Выдача аппарата CPAP и маски.

   6.3.7 Визит 7: ПСЖ. Этот визит будет запланирован на 1-6 неделю после визита 6.

   Следующие действия будут выполнены и записаны в CRF:

   • Проверьте критерии отмены и запишите изменения в сопутствующем лечении.

   • Получите оценку ESS, оценку KSS и PVT.
   • Выполнение амбулаторных 24 часов ПСЖ

   6.3.8 Визит 8: запись через 12 недель, эксплантация устройства, завершение исследования. Этот визит будет запланирован через 6 недель после визита 4.

   Следующие действия будут выполнены и записаны в CRF:

   • Загрузка данных из круглосуточной ЭЭГ™ SubQ.

   • Проверьте критерии отмены и запишите любые НЯ и любые изменения в сопутствующем лечении с момента последнего визита.
   • Запишите все недостатки устройства с момента последнего посещения.

   Кроме того:

   • Соберите и просмотрите дневник приступов сна.
   • Произведите оценку ESS и KSS и PVT.
   • Эксплантация 24/7 EEG™ SubQ Субъекту не обязательно встречаться натощак. Эксплантацию проводят хирургическим путем под местной анестезией. Более подробная информация содержится в инструкции по применению.

   6.3.9 Визит 9: Контрольный визит. Этот визит будет запланирован через 7-10 дней после визита 6. Место объяснения будет осмотрено и сняты швы обученным персоналом. Любые НЯ или изменения в сопутствующем лечении с момента последнего визита будут записаны в ИРК. Произведите оценку ESS и KSS, а также PVT.

7 Безопасность исследования 7.1 Нежелательные явления и неблагоприятные эффекты устройства. Во время всех визитов в рамках исследования любое нежелательное явление (AE) и неблагоприятное воздействие устройства (ADE), а также серьезное нежелательное явление (SAE) и серьезное неблагоприятное воздействие устройства (SADE) будут оцениваться суб- исследователю (доктор медицинских наук, проводивший исследование), о котором сообщается в CRF, оценивается его интенсивность и ожидаемость, за ним осуществляется клиническое наблюдение и наблюдение до тех пор, пока исход события не будет «восстановлен», «выздоровел с последствиями» или «фатальный» и до тех пор, пока все вопросы не будут решены.

7.2 Досрочное прекращение или приостановка исследования. Если исследователь обнаруживает, что продолжение исследования несовместимо с безопасностью субъектов исследования из-за каких-либо проблем, связанных с безопасностью исследуемого устройства или процедуры исследования, исследование будет прекращено или отложено до тех пор, пока эти проблемы не будут устранены. решено.

Если исследование преждевременно прекращено или приостановлено, исследователь должен незамедлительно проинформировать участников и обеспечить соответствующее последующее наблюдение. Кроме того, следователь должен незамедлительно проинформировать комитет по этике и предоставить подробное письменное объяснение. Регулирующие органы должны быть проинформированы в соответствии с правилами.

8 Статистические соображения и представление данных Поскольку это исследовательское и обсервационное исследование по дизайну, аналогичный исследовательский подход будет использоваться, когда дело доходит до статистического анализа. Поэтому план статистического анализа не является фиксированным, и выбор статистических методов будет зависеть от данных. Анализ мощности невозможен в данных обстоятельствах.

Данные будут тщательно изучены на предмет потенциальных биомаркеров, связанных с EDS. Анализ данных будет проводиться в сотрудничестве с Техническим университетом Дании (DTU). Предварительный подход основан на классическом анализе во временной и частотной областях. При необходимости будет использоваться искусственный интеллект (ИИ) и/или машинное обучение (МО).

8.1 Обоснование выбора размера выборки Предыдущие исследования количественной оценки сонливости показали значительную индивидуальную вариабельность. (14) Если принять это во внимание при выборе размера выборки, 15 завершенных субъектов кажутся достаточным количеством для сбора достаточного количества данных, чтобы иметь возможность оценить использование подкожных записей ЭЭГ для пациентов с СОАС с СЭД, а также не слишком мало, чтобы получить репрезентативную информацию. размер выборки. Чтобы получить 15 успешных наборов данных, мы ожидаем включить до 25 человек из-за ожидаемых неудач по разным причинам.

9 Этика Исследование будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией и одобрено местным комитетом по этике. Будет собрана только информация, имеющая отношение к исследованию. Данные будут обрабатываться в соответствии с Общим регламентом защиты данных и Законом о защите данных, а также датским законодательством о защите данных.

9.1 Польза и риски для субъекта Все медицинское оборудование, используемое в этом протоколе исследования, будет использоваться в соответствии с инструкцией по применению, а противопоказания для медицинских устройств включены в критерии исключения.

Субъекты, участвующие в этом исследовании, получат возможность получить углубленную оценку качества своего сна, а также пройти объективный тест на сонливость (PSG и MSLT). Эти тесты являются ресурсоемкими, и из-за этого лишь немногие пациенты с СОАС имеют возможность пройти обследование с помощью такого теста.

В инструкции по применению указаны следующие побочные эффекты ЭЭГ™ 24/7 SubQ:

«Общие побочные эффекты, обычно связанные с любой хирургической процедурой имплантации или местной анестезией, также применимы к установке имплантата.

В частности, при имплантации и использовании системы могут возникнуть следующие побочные эффекты:

• В течение 3 недель после хирургического вмешательства возле имплантата может появиться гематома или серома.
• Временная боль, головная боль, инфекция и дискомфорт (включая болезненность, воспаление, отек, раздражение и зуд) могут появиться вокруг имплантата в течение 3 недель после хирургической процедуры.
• Заживление ран может быть нарушено.
• Инфекция, отек, болезненность, раздражение или зуд кожи вокруг имплантата.
• Периодическая головная боль или боль при длительном использовании системы».

В исследовании не используются радиоактивные вещества. 9.2 Этические соображения. Поскольку обструктивное апноэ во сне увеличивает риск дорожно-транспортных происшествий, а несчастные случаи, связанные с сонливостью, потенциально можно предотвратить, важно постоянно оценивать пригодность пациента с ОАС к вождению. (6) Это сложная оценка, и у клиницистов мало ненадежных объективных показателей для проведения этой оценки. Поскольку это исследование прольет свет на переход от бодрствования к сну в повседневной жизни пациентов с ОАС, оно может дать нам более глубокие знания о том, как определить пригодность к вождению и, таким образом, возможно повысить безопасность дорожного движения в будущем.

Имплантация устройства 24/7 EEG™ SubQ рассматривается как небольшая хирургическая процедура с ограниченным риском осложнений и побочных эффектов. Предполагается, что общая цель этого исследования перевешивает нагрузку, которую оно неизбежно возложит на участников исследования.

9.3 Изменения в плане клинического исследования или связанных с ним процедурах. Крупные изменения в дизайне клинического исследования, включая поправки к плану клинического исследования, информированному согласию или другой письменной информации, предоставляемой субъектам, и/или непосредственно процедурам исследования, должны быть одобрены в письменной форме комитетом по этике. до реализации.

9.4 Отклонения от плана клинического исследования Следует избегать отклонений от плана клинического исследования. О существенных отклонениях, ставящих под угрозу или потенциально ставящих под угрозу безопасность субъектов, включении субъектов, не подходящих для участия в исследовании, или любых отклонениях, которые существенно ухудшают результаты исследования, необходимо сообщать комитету по этике в соответствующие сроки, указанные комитетом по этике.

9.5 Отчет о результатах Результаты исследования будут опубликованы в международных рецензируемых журналах. Более того, они (положительные, отрицательные или неубедительные) будут опубликованы в Европейской базе данных по медицинским приборам (EudaMed) или на североамериканском сайте www.clinicaltrials.gov.

Первым автором будет Матиас Саркес-Кнудсен, а последним автором будет Пребен Хомё, чередующийся с Мартином Баллегардом в соответствии с основным контекстом.

9.6 Конфликт интересов и финансовая поддержка Исследование инициировано ведущим исследователем профессором Пребеном Хомё и младшим исследователем Матиасом Саркез-Кнудсеном из отделения оториноларингологии в сотрудничестве с доцентом Мартином Баллегардом из отделения неврологии.

UNEEG Medical a/s и T&W a/s были приглашены к участию в проекте и предоставят знания об устройствах и квалификацию в области обработки данных для поддержки анализа данных.

Исследование финансируется ЕС INTERREG ØKS (Эресунн, Каттегат и Скагерак) в рамках проекта InnoSleep. InnoSleep финансирует зарплату доктора философии. студент (ок. 240 000 евро) и учебное оборудование (ок. 210 000 евро), а также другие расходы на обучение (ок. 59 000 евро).

Ни один из следователей не сообщает о конфликте интересов.