BRAF変化型小児神経膠腫に対するMAPK阻害と抗PD1療法の併用
BRAF変化型小児神経膠腫の治療におけるマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路阻害とプログラム細胞死-1チェックポイント阻害（抗PD1）の併用の毒性と臨床的利益を評価するパイロット研究
調査の概要
詳細な説明
これは、BRAF変化またはNF変化神経膠腫の治療におけるダブラフェニブおよび/またはトラメチニブとニボルマブの併用の毒性と初期有効性を評価するパイロット研究です。 これまでの研究ではダブラフェニブ、トラメチニブ、ニボルマブが小児神経膠腫に使用されてきましたが、これらの薬剤の組み合わせを評価する小児研究はこれが初めてとなります。
この研究では、BRAFV600変異を有し、以前にMAPK阻害のみで治療を受けた再発性、難治性、または進行性の低悪性度神経膠腫の患者におけるダブラフェニブ、トラメチニブ、およびニボルマブの使用を評価します。 新たに診断された、または再発した BRAFV600 変異型高悪性度神経膠腫でも同じ組み合わせが検討されます。
この研究では、以前にMAPK阻害のみで治療を受けた、KIAA1549 BRAF融合を有する再発性、難治性、または進行性の低悪性度神経膠腫の患者におけるトラメチニブとニボルマブの使用も評価します。 同じ組み合わせが、NFが変化した形質転換性神経膠腫、または高悪性度神経膠腫、またはKIAA1549 BRAF融合を有する高悪性度神経膠腫において研究される。
この研究の目的は、小児科におけるダブラフェニブ、トラメチニブ、および/またはニボルマブの併用の安全性と忍容性を理解することです。 第二に、この研究は併用療法の早期有効性シグナルを評価し、MAPK 阻害単独に対する過去の治療反応と比較します。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Monica Newmark
- 電話番号：312-227-4847
- メール：mnewmark@luriechildrens.org
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Ashley Plant-Fox, MD
- 電話番号：312-227-4874
- メール：aplant@luriechildrens.org
研究場所
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District of Columbia
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Washington D.C.、District of Columbia、アメリカ、20010
- まだ募集していません
- Children's National Hospital
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コンタクト：
- Hameenat Adekoya
- 電話番号：202-476-3898
- メール：HAdekoya@childrensnational.org
-
-
Illinois
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Chicago、Illinois、アメリカ、60611
- 募集
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
-
コンタクト：
- Ashley Plant-Fox, MD
- 電話番号：312-227-4874
- メール：aplant@luriechildrens.org
-
コンタクト：
- Monica Newmark
- 電話番号：3122274847
- メール：mnewmark@luriechildrens.org
-
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New York
-
New York、New York、アメリカ、10065
- まだ募集していません
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
-
コンタクト：
- Sameer Farouk
- メール：faroukss@mskcc.org
-
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
コホート A のみ:
- KIAA1549-BRAF融合を有する小児高悪性度または低悪性度神経膠腫の組織学的診断が確認された患者： 再発または進行性の低悪性度神経膠腫、または新規診断または再発の高悪性度神経膠腫、または
- NF1 関連神経膠腫または NF1 変化神経膠腫の患者: 再発または進行性の低悪性度神経膠腫、または新規診断または再発の高悪性度神経膠腫、または新規診断または再発の形質転換性神経膠腫
コホート B のみ:
- 再発性または進行性のBRAFV600変異を有する小児低悪性度神経膠腫と組織学的に確認された患者または
- 新たに診断された、再発性または進行性のBRAFV600変異を保有する非脳幹小児高悪性度神経膠腫と組織学的に確認された患者
すべてのコホート:
- 患者は登録時に1歳以上26歳以下である必要があります。
- 患者のパフォーマンスステータスは、16 歳以上の患者の場合は Karnofsky >50%、16 歳未満の患者の場合は >50% でなければなりません。
- 患者は適切な臓器および骨髄機能を持っていなければなりません
- ダブラフェニブ、トラメチニブ、ニボルマブが発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。 このため、妊娠の可能性のある患者（POCBP）および精子を産生する生殖能力のある患者（PWSPRC）は、インフォームドコンセントの時点から研究参加期間中、適切な避妊法（ホルモン剤または避妊手段、禁欲）を行うことに同意しなければなりません。治療完了後30日間。 POCBP では妊娠検査が陰性でなければなりません。
- 登録前の少なくとも 1 週間は神経障害が安定している患者が対象となります。
注: ベースラインの詳細な神経学的検査では、研究への登録時の患者の神経学的状態を明確に記録する必要があります。
- デキサメタゾンを受けている患者は、登録前の少なくとも 1 週間、安定した用量または減量した用量を服用していなければなりません。 登録時のデキサメタゾンの総用量は、合計 2 mg/日または 0.5 mg/kg/日のいずれか小さい方以下でなければなりません。
LGGのみ
- 患者は以前に BRAF 阻害剤 (第 1 世代または第 2 世代)、MEK 阻害剤、またはその組み合わせを投与されている必要があります。 この治療法に対する反応を把握し、研究登録時に情報を提供する必要があります。
- 患者は、この研究に参加する前に、急性治療関連毒性（グレード 1 未満と定義され、脱毛症を除く）から回復していなければなりません。
HGGのみ
- 患者は登録の 12 週間以上前に放射線療法を受けていなければなりません。
- 患者は、この研究に参加する前に、急性治療関連毒性（グレード 1 未満と定義され、脱毛症を除く）から回復していなければなりません。
- 形質転換性神経膠腫および高悪性度神経膠腫を有するNF1患者は、以前の全身療法に関係なく適格です。
- 以前に放射線療法を受けた患者は、放射線照射後に進行を経験しているか、少なくとも1次元で1cmを超える残存腫瘍として定義される測定可能な疾患を患っている必要があります
除外基準:
- 播種性疾患の患者。
- -登録前の12週間以内に放射線療法を受けた患者。
- 以前の抗がん剤治療による有害事象から回復していない患者（つまり、グレード1を超える残存毒性がある）（脱毛症を除く）。
- 他の治験薬の投与を受けている患者。 注: すべての化学療法剤には 21 日間の休薬期間、標的薬剤 (MAPK 阻害剤など) には 2 半減期の休薬期間、および/または抗体療法 (抗がん剤など) には 4 週間の休薬期間が設けられます。 、ベバシズマブ）。
- -ダブラフェニブ、トラメチニブ、またはニボルマブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴がある患者。
- MAPK阻害剤とチェックポイント阻害剤の併用療法を受けた患者。
注: 患者は、MAPK 阻害剤の単独療法またはチェックポイント阻害剤の単独療法を受けている可能性があります。
- グレード3以上の毒性または治療の中止が必要な臨床的に重大なグレード2の毒性のため、BRAF阻害剤（タイプ1阻害剤または二量体阻害剤、例えばDAY101）、MEK阻害剤、またはその組み合わせを以前に中止した患者は対象外である。
以下の患者様：
- 既知の自己免疫疾患
- 免疫障害
- 免疫不全
- クローン病、潰瘍性大腸炎、またはその他の炎症性腸疾患の患者。
- -活動性膵炎または過去3か月以内に膵炎の病歴がある患者。
- 活動性間質性肺疾患（ILD）/肺炎の患者、または全身ステロイドによる治療を必要とするILD/肺炎の病歴のある患者。
- 活動性ヒト免疫不全ウイルス (HIV)、B 型肝炎、または C 型肝炎に感染していることがわかっている患者は参加資格がありません。 患者は、HIV、B型肝炎表面抗原、およびC型肝炎（抗HCV抗体または定性的C型肝炎）の存在に関する検査で陰性であるという証拠を文書化していなければなりません。
- 研究治療開始から28日以内に大規模な外科的処置を受けた患者、または7日以内に軽度の外科的処置（VPシャント留置または腫瘍の定位生検を含む）を受けた患者は対象外である。
- 漢方薬を服用している患者。 これらの薬剤には、セントジョーンズワート、カバ、エフェドラ（マハン）、イチョウ、デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、ヨヒンベ、ノコギリヤシ、高麗人参などが含まれますが、これらに限定されません。 研究期間中は、いかなる種類の大麻製品も許可されていません。 患者は登録の7日前にこれらの漢方薬または大麻製品の使用を中止する必要があります。
- 妊娠中の患者。 妊娠の可能性のある患者は、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。 （尿検査が陽性、または陰性が確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。）
- 授乳中の患者（授乳しないことに同意した場合を除く）。 授乳中の患者は、動物/ヒトの研究で見られるように、胎児および催奇形性の有害事象のリスクがあるため、この研究から除外されています。
- 臨床的に重大な無関係の全身疾患（重篤な感染症、または重大な心臓、肺、肝臓、またはその他の臓器の機能不全）を患っている患者。治験責任医師の意見では、治験実施計画書による治療に耐える患者の能力が損なわれ、毒性や毒性のリスクがさらに高まると考えられる。研究の手順や結果に支障をきたす可能性があります。
- -悪性腫瘍の既往または併発を有し、その自然歴または治療がこの試験の治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性がある患者。
画像検査で大きな腫瘍がある患者は対象外です。 巨大腫瘍は次のように定義されます。
- 臨床的に重大な臍ヘルニアまたは正中線の移動の証拠がある腫瘍
- T2/FLAIR上で一次元の直径が5cmを超える腫瘍。ただし、新たにHGGと診断され、腫瘍進行の兆候が見られず放射線照射後に治療を受けた患者を除く。 後者のグループでは、造影性固形腫瘍または壊死性腫瘍と T2/FLAIR 異常の最大直径は、それぞれ 5 cm と 8 cm になります。
- 施設調査員の意見では、重大な質量効果を示す腫瘍
- 転移性疾患：隣接する実質への集団影響を引き起こさない転移性疾患の病巣が 5 個以下で、それぞれの最大直径が 0.5 cm 未満である患者が、この研究群の対象となります。 軟髄膜疾患の患者が対象となります。
- 多巣性疾患（多巣性実質疾患を有する患者は、T2/FLAIR 異常に基づいて、すべての測定可能な非隣接病変の最大垂直直径の積の合計が 16 cm2 未満である場合に適格となります）。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ニボルマブ（コホートA）と組み合わせたトラメチニブ
KIAA1549-BRAF融合を抱える小児高度または低悪性度神経膠腫の組織学的に確認された診断を受けた患者。 NF1関連神経膠腫またはNF1変化した神経膠腫の患者。 コホートAの患者は、トラメチニブとニボルマブの併用療法を受けます。 トラメチニブは、1日1回口頭で0.025 mg/kg/用量で投与されます。 ニボルマブは、4週間ごとに6 mg/kg/用量で静脈内投与されます。 サイクルの長さは28日ごとになります。 治療には、1年または13サイクルの併用療法が含まれます。 高グレード神経膠腫の患者の場合、治療が治療から臨床的に利益をもたらすとみなされる場合、13サイクルを超えて治療を継続できます。 患者は臨床エンドポイントを評価するために最大5年間追跡されます。 |
トラメチニブとニボルマブの併用 (コホート A)
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実験的：Dabrafenib + trametinibとニボルマブ（コホートB）と組み合わせた
再発性または進行性または非系統系小児科の高級神経膠腫Harbor ng BRAFV600変異を抱えるBRAFV600変異を抱える小児低悪性度神経膠腫の組織学的に確認された診断を受けた患者。 コホートBには、トラメチニブ、ニボルマブダブラフェニブ併用療法があります。 トラメチニブは、1日1回口頭で0.025 mg/kg/用量で投与されます。 ニボルマブは、4週間ごとに6 mg/kg/用量で静脈内投与されます。 Dabrafenibは、5.25 mg/kg/日の用量で2つの用量に分割され、12時間間隔で摂取されます。 サイクルの長さは28日ごとになります。 治療には、1年または13サイクルの併用療法が含まれます。 高グレード神経膠腫の患者の場合、治療が治療から臨床的に利益をもたらすとみなされる場合、13サイクルを超えて治療を継続できます。 患者は臨床エンドポイントを評価するために最大5年間追跡されます。 |
ダブラフェニブ + トラメチニブとニボルマブの併用 (コホート B)
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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CTCAE v4.0 のスコアに基づく、治療関連の有害事象が発生した参加者数に基づく安全性
時間枠：用量制限毒性 (DLT) 期間は 28 日間です。
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この研究はローリング 6 デザインを利用し、各コホート (コホート A および B) に 12 人の評価可能な患者を登録します。
安全性と忍容性を評価するために 2 つの用量レベルが利用されます。
用量レベル 1 には、ダブラフェニブおよび/またはトラメチニブとニボルマブの 100% 用量が含まれます。
用量レベル-1は、用量レベル1が耐えられない場合に使用され、ニボルマブの100％用量とダブラフェニブおよび/またはトラメチニブの70％用量が含まれます。
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用量制限毒性 (DLT) 期間は 28 日間です。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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反応評価
時間枠：入学から1年後の治療終了まで
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客観的な反応率は、併用療法に対する反応を評価するために利用されます。
磁気共鳴画像法 (MRI) は、RANO/iRANO 基準を利用して反応を評価されます。
最良の反応と反応期間が評価されます。
客観的応答とは、少なくとも 12 週間持続する部分応答または完全応答 (PR または CR) です。
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入学から1年後の治療終了まで
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「レスポンスの向上」の評価
時間枠：入学から1年後の治療終了まで
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登録時に、MAPK阻害単独による以前の治療に関する情報が研究チームによって入力されます。
最良の応答とその応答時間が記録されます。
これを研究治療に対する反応と比較します。
「より良い反応」とは、安定した疾患から部分反応へ、部分反応から完全反応へ、または進行性疾患から安定した疾患への最良反応の改善、または12週間以上維持される同様の最良反応とみなされる。
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入学から1年後の治療終了まで
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無増悪生存期間
時間枠：登録から長期フォローアップ（治療後5年間）まで
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進行は、RANO/iRANO 基準を使用した磁気共鳴画像法 (MRI) 評価によって決定されます。
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登録から長期フォローアップ（治療後5年間）まで
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全体的な生存 (OS)
時間枠：長期追跡調査までの登録期間（治療後5年間）
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全生存期間は、イベント（死亡）までの時間によって評価されます。
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長期追跡調査までの登録期間（治療後5年間）
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Ashley Plant-Fox, MD、Ann & Robert H Lurie Children's hospital of Chicago
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- LCH24C02
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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