Hamowanie MAPK w połączeniu z terapią anty-PD1 w leczeniu glejaków dziecięcych ze zmienionym BRAF

Kryteria włączenia:

Tylko kohorta A:

• Pacjenci z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem glejaka pediatrycznego o wysokim lub niskim stopniu złośliwości z fuzją KIAA1549-BRAF: Glejak o niskim stopniu złośliwości, który ma charakter nawrotowy lub postępujący LUB Glejak o wysokim stopniu złośliwości, który jest nowo zdiagnozowany lub nawracający LUB
• Pacjenci z glejakami związanymi z NF1 lub glejakami zmienionymi przez NF1: Glejak o niskim stopniu złośliwości, nawracający lub postępujący LUB Glejak o wysokim stopniu złośliwości, nowo zdiagnozowany lub nawracający LUB Glejak transformujący, nowo zdiagnozowany lub nawracający

Tylko kohorta B:

• Pacjenci z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem glejaka dziecięcego o niskim stopniu złośliwości z mutacją BRAFV600 o charakterze nawracającym lub postępującym LUB
• Pacjenci z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem pediatrycznego glejaka wysokiego stopnia innego niż pnia mózgu z mutacją BRAFV600, która jest nowo zdiagnozowana, nawracająca lub postępująca

Wszystkie kohorty:

• W chwili włączenia do badania pacjenci muszą mieć ukończone ≥1 i ≤26 lat.
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności Karnofsky'ego > 50% dla pacjentów > 16 lat i Lansky'ego > 50% dla pacjentów < 16 lat.
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku kostnego
• Nie jest znany wpływ dabrafenibu, trametynibu i niwolumabu na rozwijający się ludzki płód. Z tego powodu pacjentki w wieku rozrodczym (POCBP) i pacjentki ze zdolnością rozrodczą produkującą plemniki (PWSPRC) muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) od chwili wyrażenia świadomej zgody przez cały okres udziału w badaniu i przez 30 dni po zakończeniu terapii. POCBP musi mieć negatywny test ciążowy.
• Kwalifikują się pacjenci z deficytami neurologicznymi, które są stabilne przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem.

Uwaga: Podstawowe szczegółowe badanie neurologiczne powinno wyraźnie dokumentować stan neurologiczny pacjenta w momencie włączenia do badania.

- Pacjenci otrzymujący deksametazon muszą przyjmować stałą lub zmniejszającą się dawkę przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania. Całkowita dawka deksametazonu w momencie włączenia do badania musi być mniejsza lub równa 2 mg/dobę lub 0,5 mg/kg/dobę, w zależności od tego, która wartość jest mniejsza.

Tylko LGG

• Pacjenci musieli wcześniej otrzymywać inhibitor BRAF (pierwszej lub drugiej generacji), inhibitor MEK lub ich kombinację. Należy poznać odpowiedź na tę terapię i podać tę informację podczas włączenia do badania.
• Przed przystąpieniem do tego badania pacjenci muszą wyzdrowieć z ostrych toksyczności związanych z leczeniem (określanych jako <stopnia 1, z wyłączeniem łysienia).

Tylko HGG

• Pacjenci muszą przejść wcześniej radioterapię na ponad 12 tygodni przed włączeniem do badania.
• Przed przystąpieniem do tego badania pacjenci muszą wyzdrowieć z ostrych toksyczności związanych z leczeniem (określanych jako <stopnia 1, z wyłączeniem łysienia).
• Pacjenci z NF1 z glejakami transformującymi i glejakami o wysokim stopniu złośliwości kwalifikują się niezależnie od wcześniejszej terapii systemowej.
• U pacjentów, którzy przeszli wcześniej radioterapię, musi wystąpić progresja po napromienianiu LUB choroba mierzalna zdefiniowana jako guz resztkowy > 1 cm w co najmniej jednym wymiarze

Kryteria wykluczenia:

• Pacjenci z chorobą rozsianą.
• Pacjenci, którzy przeszli wcześniej radioterapię < 12 tygodni przed rejestracją.
• Pacjenci, którzy nie ustąpili po wystąpieniu działań niepożądanych w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (tj. u których toksyczność resztkowa > stopnia 1) (z wyjątkiem łysienia).
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne badane leki. Uwaga: obowiązuje 21-dniowy okres wymywania w przypadku wszystkich środków chemioterapeutycznych, okres wymywania wynoszący dwa okresy półtrwania w przypadku jakichkolwiek środków docelowych (np. inhibitorów MAPK) i/lub okres wymywania wynoszący 4 tygodnie w przypadku wszelkich terapii przeciwciałami (np. , bewacyzumab).
• Pacjenci, u których w przeszłości występowały reakcje alergiczne na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do dabrafenibu, trametynibu lub niwolumabu.
• Pacjenci, którzy otrzymywali terapię skojarzoną inhibitorem MAPK i blokadą punktu kontrolnego.

Uwaga: Pacjenci mogli otrzymywać monoterapię inhibitorem MAPK lub monoterapię blokadą punktu kontrolnego.

• Pacjenci, którzy wcześniej odstawili inhibitor BRAF (inhibitor typu 1 lub inhibitor dimeru, taki jak DAY101), inhibitor MEK lub ich połączenie ze względu na toksyczność stopnia 3. lub wyższego albo klinicznie istotną toksyczność stopnia 2. wymagającą przerwania terapii, nie kwalifikują się do leczenia.

• Pacjenci z następującymi problemami:

  • Znane choroby autoimmunologiczne
  • Zaburzenia immunologiczne
  • Niedobory odporności
• Pacjenci z chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub inną chorobą zapalną jelit.
• Pacjenci z aktywnym zapaleniem trzustki lub zapaleniem trzustki w wywiadzie w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
• Pacjenci z czynną śródmiąższową chorobą płuc (ILD)/zapaleniem płuc lub ILD/zapaleniem płuc w wywiadzie wymagającymi leczenia steroidami ogólnoustrojowymi.
• Pacjenci, u których stwierdzono aktywny ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C, nie kwalifikują się do udziału w badaniu. Pacjent musi posiadać udokumentowane dowody negatywnego wyniku testów na obecność wirusa HIV, antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała anty-HCV LUB jakość RNA wirusa Hep C).
• Pacjenci, którzy przeszli duży zabieg chirurgiczny trwający ≤ 28 dni od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem lub mniejsze zabiegi chirurgiczne (w tym założenie zastawki VP lub biopsję stereotaktyczną guza) trwający ≤ 7 dni, nie kwalifikują się.
• Pacjenci przyjmujący preparaty ziołowe. Leki te obejmują między innymi dziurawiec zwyczajny, kava, efedrę (ma zawieszoną), miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimbę, palmę sabałową i żeń-szeń. Produkty z konopi indyjskich jakiegokolwiek rodzaju nie są dozwolone w trakcie badania. Pacjenci powinni zaprzestać stosowania tych leków ziołowych lub produktów z konopi indyjskich na 7 dni przed rejestracją.
• Pacjentki w ciąży. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu. (Jeśli wynik badania moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywnego wyniku, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.)
• Pacjenci w okresie laktacji (chyba że zgodzili się nie karmić piersią). Pacjentki karmiące piersią są wyłączone z tego badania ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u płodu i działań teratogennych, stwierdzone w badaniach na zwierzętach i ludziach.
• Pacjenci z jakąkolwiek klinicznie istotną, niepowiązaną chorobą ogólnoustrojową (poważną infekcją lub znaczną dysfunkcją serca, płuc, wątroby lub innych narządów), która w opinii badacza mogłaby zagrozić zdolności pacjenta do tolerowania protokołu leczenia, narazić go na dodatkowe ryzyko toksyczności lub zakłócałoby procedury badawcze lub wyniki.
• Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie mogą potencjalnie zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności schematu badawczego w tym badaniu.

• Do badania nie kwalifikują się pacjenci, u których w badaniu obrazowym stwierdzono guz wielkogabarytowy. Guz masywny definiuje się jako:

  • Guz z dowolnymi cechami klinicznie istotnej przepukliny węzłowej lub przesunięcia linii środkowej
  • Guz o średnicy > 5 cm w jednym wymiarze w T2/FLAIR, z wyjątkiem pacjentów z nowo zdiagnozowanym HGG leczonych po napromienianiu bez oznak progresji nowotworu. W przypadku tej drugiej grupy maksymalna średnica guza litego lub martwiczego wzmacniającego kontrast oraz nieprawidłowości T2/FLAIR będzie wynosić odpowiednio 5 cm i 8 cm.
  • Guz, który w opinii badacza ośrodka wykazuje znaczny efekt masy
  • Choroba przerzutowa: Do tej części badania kwalifikują się pacjenci z ≤ 5 oddzielnymi ogniskami choroby przerzutowej, które nie powodują efektu masy na sąsiednim miąższu, a każde z nich ma maksymalną średnicę mniejszą niż 0,5 cm. Kwalifikują się pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych.
  • Choroba wieloogniskowa (pacjenci z wieloogniskową chorobą miąższu będą kwalifikować się, jeśli suma iloczynu maksymalnych prostopadłych średnic wszystkich mierzalnych nieciągłych zmian jest mniejsza niż 16 cm2 w oparciu o nieprawidłowości T2/FLAIR).