MAPK-remming gecombineerd met anti-PD1-therapie voor BRAF-gewijzigde pediatrische gliomen

Inclusiecriteria:

Alleen cohort A:

• Patiënten met een histologisch bevestigde diagnose van pediatrisch hoog- of laaggradig glioom met een KIAA1549-BRAF-fusie: laaggradig glioom dat recidiverend of progressief is OF hooggradig glioom dat nieuw is gediagnosticeerd of recidiverend OF
• Patiënten met NF1-geassocieerde gliomen of NF1-veranderd glioom: laaggradig glioom dat recidiverend of progressief is OF hooggradig glioom dat nieuw gediagnosticeerd of recidiverend is OF transformerend glioom dat nieuw gediagnosticeerd of recidiverend is

Alleen cohort B:

• Patiënten met een histologisch bevestigde diagnose van laaggradig glioom bij kinderen met een BRAFV600-mutatie die recidiverend of progressief is OF
• Patiënten met een histologisch bevestigde diagnose van niet-hersenstam pediatrisch hooggradig glioom met een BRAFV600-mutatie die nieuw is gediagnosticeerd, recidiverend of progressief is

Alle cohorten:

• Patiënten moeten op het moment van inschrijving ≥1 en ≤26 jaar oud zijn.
• Patiënten moeten een prestatiestatus hebben van Karnofsky >50% voor patiënten >16 jaar oud en Lansky >50% voor patiënten <16 jaar oud.
• Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben
• De effecten van dabrafenib, trametinib en nivolumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten patiënten die zwanger kunnen worden (POCBP) en patiënten met een spermaproducerend voortplantingsvermogen (PWSPRC) akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) vanaf het moment van geïnformeerde toestemming voor de duur van de deelname aan het onderzoek. en gedurende 30 dagen na voltooiing van de therapie. POCBP moet een negatieve zwangerschapstest hebben.
• Patiënten met neurologische stoornissen die minimaal 1 week vóór inschrijving stabiel zijn, komen in aanmerking.

Opmerking: Een gedetailleerd neurologisch basisonderzoek moet de neurologische status van de patiënt op het moment van deelname aan het onderzoek duidelijk documenteren.

- Patiënten die dexamethason krijgen, moeten gedurende ten minste 1 week vóór deelname een stabiele of afnemende dosis gebruiken. De totale dosis dexamethason op het moment van inschrijving moet minder dan of gelijk zijn aan 2 mg/dag totaal of 0,5 mg/kg/dag, afhankelijk van welke van de twee het kleinst is.

Alleen LGG

• Patiënten moeten eerder een BRAF-remmer (eerste of tweede generatie), MEK-remmer of een combinatie daarvan hebben gekregen. De respons op deze therapie moet bekend zijn en informatie moet worden verstrekt bij inschrijving voor het onderzoek.
• Patiënten moeten hersteld zijn van acute behandelingsgerelateerde toxiciteiten (gedefinieerd als <Graad 1, alopecia uitgesloten) voordat ze aan dit onderzoek begonnen.

Alleen HGG

• Patiënten moeten >12 weken voorafgaand aan inschrijving voorafgaande radiotherapie hebben gekregen.
• Patiënten moeten hersteld zijn van acute behandelingsgerelateerde toxiciteiten (gedefinieerd als <Graad 1, alopecia uitgesloten) voordat ze aan dit onderzoek begonnen.
• NF1-patiënten met transformerende gliomen en hooggradige gliomen komen in aanmerking, ongeacht eerdere systemische therapie.
• Patiënten die eerder bestralingstherapie hebben ondergaan, moeten na de bestraling progressie hebben doorgemaakt OF een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als een resterende tumor >1 cm in ten minste één dimensie

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met verspreide ziekte.
• Patiënten die <12 weken vóór registratie eerder bestralingstherapie hebben gehad.
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. die resttoxiciteit > graad 1 hebben) (met uitzondering van alopecia).
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen. Opmerking: Er zal een wash-outperiode van 21 dagen zijn voor alle chemotherapeutische middelen, een wash-outperiode van twee halfwaardetijden voor alle beoogde middelen (bijv. MAPK-remmers) en/of een wash-outperiode van 4 weken voor alle antilichaamtherapieën (bijv. , bevacizumab).
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als dabrafenib, trametinib of nivolumab.
• Patiënten die een combinatietherapie met MAPK-remmer en checkpointblokkade hebben gekregen.

Opmerking: Patiënten kunnen monotherapie met een MAPK-remmer of monotherapie met checkpointblokkade hebben gekregen.

• Patiënten die eerder zijn gestopt met een BRAF-remmer (type 1-remmer of dimeerremmer, zoals DAY101), MEK-remmer of de combinatie vanwege graad 3 of hogere toxiciteit of klinisch significante graad 2-toxiciteit die stopzetting van de behandeling vereist, komen niet in aanmerking.

• Patiënten met het volgende:

  • Bekende auto-immuunziekten
  • Immuunstoornissen
  • Immunodeficiënties
• Patiënten met de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of een andere inflammatoire darmziekte.
• Patiënten met actieve pancreatitis of een voorgeschiedenis van pancreatitis in de afgelopen 3 maanden.
• Patiënten met actieve interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis of een voorgeschiedenis van ILD/pneumonitis die behandeling met systemische steroïden vereisen.
• Patiënten met een bekende actieve infectie met het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV), Hepatitis B of Hepatitis C komen niet in aanmerking. De patiënt moet gedocumenteerd bewijs hebben van negatieve tests voor de aanwezigheid van HIV, Hepatitis B-oppervlakteantigeen en Hepatitis C (anti-HCV-antilichaam OF Hep C-RNA-kwalitatief).
• Patiënten die een grote chirurgische ingreep hebben ondergaan ≤ 28 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling, of kleine chirurgische ingrepen (waaronder plaatsing van een VP-shunt of stereotactische biopsie van de tumor) ≤ 7 dagen, komen niet in aanmerking.
• Patiënten die kruidenpreparaten gebruiken. Deze medicijnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra (ma hung), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto en ginseng. Cannabisproducten van welk type dan ook zijn tijdens het onderzoek niet toegestaan. Patiënten moeten 7 dagen vóór inschrijving stoppen met het gebruik van deze kruidenmedicijnen of cannabisproducten.
• Patiënten die zwanger zijn. Patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine ondergaan. (Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.)
• Patiënten die borstvoeding geven (tenzij ze hebben afgesproken geen borstvoeding te geven). Patiënten die borstvoeding geven zijn van dit onderzoek uitgesloten vanwege de risico's op foetale en teratogene bijwerkingen, zoals waargenomen in onderzoeken bij dieren en mensen.
• Patiënten met een klinisch significante, niet-gerelateerde systemische ziekte (ernstige infecties of significante hart-, long-, lever- of andere orgaandisfunctie), die naar de mening van de onderzoeker het vermogen van de patiënt om protocoltherapie te verdragen in gevaar zou brengen, waardoor zij een extra risico zouden lopen op toxiciteit of de onderzoeksprocedures of -resultaten zou verstoren.
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime voor dit onderzoek kan verstoren.

• Patiënten met een omvangrijke tumor op beeldvorming komen niet in aanmerking. Een omvangrijke tumor wordt gedefinieerd als:

  • Tumor met enig bewijs van klinisch significante hernia of verschuiving van de middellijn
  • Tumor met een diameter van >5 cm in één dimensie op T2/FLAIR, behalve voor die patiënten met nieuw gediagnosticeerde HGG die zijn behandeld na bestraling zonder tekenen van tumorprogressie. Voor deze laatste groep zal de maximale diameter van de contrastversterkende vaste of necrotische tumor en van de T2/FLAIR-afwijking respectievelijk 5 cm en 8 cm bedragen.
  • Tumor die naar de mening van de onderzoeker van de locatie een aanzienlijk massa-effect vertoont
  • Gemetastaseerde ziekte: Patiënten met ≤ 5 afzonderlijke foci van gemetastaseerde ziekte die geen massa-effect veroorzaken op aangrenzend parenchym en die elk een maximale diameter hebben van minder dan 0,5 cm, komen in aanmerking voor deze arm van het onderzoek. Patiënten met leptomeningeale ziekte komen in aanmerking.
  • Multifocale ziekte (patiënten met multifocale parenchymale ziekte komen in aanmerking als de som van het product van de maximale loodrechte diameters van alle meetbare niet-aaneengesloten laesies minder dan 16 cm2 bedraagt ​​op basis van de T2/FLAIR-afwijking).