MAPK-hæmning kombineret med anti-PD1-terapi for BRAF-ændrede pædiatriske gliomer

Inklusionskriterier:

Kun kohorte A:

• Patienter med histologisk bekræftet diagnose af pædiatrisk høj- eller lavgradigt gliom, der huser en KIAA1549-BRAF-fusion: Lavgradigt gliom, der er tilbagevendende eller progressivt ELLER Højgradigt gliom, der er nyligt diagnosticeret eller tilbagevendende ELLER
• Patienter med NF1-associerede gliomer eller NF1-ændrede gliomer: Lavgradigt gliom, der er tilbagevendende eller progressivt ELLER Højgradigt gliom, der er nyligt diagnosticeret eller tilbagevendende ELLER Transformerende gliom, der er nyligt diagnosticeret eller tilbagevendende

Kun kohorte B:

• Patienter med histologisk bekræftet diagnose af pædiatrisk lavgradigt gliom med en BRAFV600-mutation, der er tilbagevendende eller progressiv ELLER
• Patienter med histologisk bekræftet diagnose af ikke-hjernestamme pædiatrisk højgradigt gliom med BRAFV600 mutation, der er nydiagnosticeret, tilbagevendende eller progressiv

Alle kohorter:

• Patienter skal være ≥1 og ≤26 år på tidspunktet for indskrivning.
• Patienter skal have en præstationsstatus på Karnofsky >50 % for patienter >16 år og Lansky >50 % for patienter <16 år.
• Patienter skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion
• Virkningerne af dabrafenib, trametinib og nivolumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal patienter i den fødedygtige alder (POCBP) og patienter med sædproducerende reproduktionsevne (PWSPRC) acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) fra tidspunktet for informeret samtykke for varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og i 30 dage efter afslutning af behandlingen. POCBP skal have en negativ graviditetstest.
• Patienter med neurologiske mangler, der er stabile i minimum 1 uge før indskrivning er berettigede.

Bemærk: En detaljeret neurologisk undersøgelse skal klart dokumentere patientens neurologiske status på tidspunktet for tilmelding til undersøgelsen.

- Patienter, der får dexamethason, skal have en stabil eller faldende dosis i mindst 1 uge før optagelse. Den samlede dexamethasondosis på indskrivningstidspunktet skal være mindre end eller lig med 2 mg/dag i alt eller 0,5 mg/kg/dag, alt efter hvad der er mindst.

Kun LGG

• Patienter skal have modtaget en tidligere BRAF-hæmmer (første eller anden generation), MEK-hæmmer eller en kombination. Responsen på denne terapi skal være kendt, og information skal gives ved tilmelding til undersøgelsen.
• Patienter skal være kommet sig fra akutte behandlingsrelaterede toksiciteter (defineret som <grad 1, ekskluderer alopeci) før de går ind i denne undersøgelse.

Kun HGG

• Patienter skal have modtaget forudgående strålebehandling >12 uger før indskrivning.
• Patienter skal være kommet sig fra akutte behandlingsrelaterede toksiciteter (defineret som <grad 1, ekskluderer alopeci) før de går ind i denne undersøgelse.
• NF1-patienter med transformerende gliomer og højgradige gliomer er kvalificerede uanset tidligere systemisk behandling.
• Patienter, der tidligere har modtaget strålebehandling, skal have oplevet progression efter stråling ELLER have målbar sygdom defineret som resterende tumor >1 cm i mindst én dimension

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med dissemineret sygdom.
• Patienter, der tidligere har fået strålebehandling <12 uger før registrering.
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerbehandling (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) (med undtagelse af alopeci).
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler. Bemærk: Der vil være en 21-dages udvaskningsperiode for alle kemoterapeutiske midler, en udvaskningsperiode på to halveringstider for alle målrettede midler (f.eks. MAPK-hæmmere) og/eller en udvaskningsperiode på 4 uger for enhver antistofterapi (f.eks. , bevacizumab).
• Patienter, der har en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som dabrafenib, trametinib eller nivolumab.
• Patienter, der har fået kombinationsbehandling med MAPK-hæmmer og checkpoint-blokade.

Bemærk: Patienter kan have modtaget MAPK-hæmmer-monoterapi eller checkpoint-blokade-monoterapi.

• Patienter, der tidligere har seponeret BRAF-hæmmer (type 1-hæmmer eller dimer-hæmmer, såsom DAY101), MEK-hæmmer eller kombinationen på grund af grad 3 eller højere toksicitet eller klinisk signifikant grad 2 toksicitet, der kræver seponering af behandlingen, er ikke kvalificerede.

• Patienter med følgende:

  • Kendte autoimmune lidelser
  • Immunforstyrrelser
  • Immundefekter
• Patienter med Crohns sygdom, colitis ulcerosa eller anden inflammatorisk tarmsygdom.
• Patienter med aktiv pancreatitis eller historie med pancreatitis inden for de sidste 3 måneder.
• Patienter med aktiv interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis eller en historie med ILD/pneumonitis, der kræver behandling med systemiske steroider.
• Patienter, der har en kendt aktiv human immundefektvirus (HIV), hepatitis B eller hepatitis C-infektion, er ikke berettigede. Patienten skal have dokumenteret dokumentation for negative tests for tilstedeværelsen af ​​HIV, Hepatitis B overfladeantigen og Hepatitis C (anti-HCV antistof ELLER Hep C RNA-kvalitativ).
• Patienter, der har modtaget et større kirurgisk indgreb ≤ 28 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller mindre kirurgiske indgreb (inklusive VP-shuntplacering eller stereotaktisk biopsi af tumoren) ≤ 7 dage er ikke kvalificerede.
• Patienter, der tager urtepræparater. Disse lægemidler omfatter, men er ikke begrænset til perikon, kava, ephedra (ma hang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng. Cannabisprodukter af nogen art er ikke tilladt under hele undersøgelsen. Patienter bør stoppe med at bruge disse naturlægemidler eller cannabisprodukter 7 dage før tilmelding.
• Patienter, der er gravide. Patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest. (Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.)
• Patienter, der ammer (medmindre de har indvilget i ikke at amme). Ammende patienter er udelukket fra denne undersøgelse på grund af risici for føtale og teratogene bivirkninger som set i dyre-/menneskeforsøg.
• Patienter med enhver klinisk signifikant, ikke-relateret systemisk sygdom (alvorlige infektioner eller væsentlige hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunktioner), som efter investigatorens opfattelse ville kompromittere patientens evne til at tolerere protokolbehandling, sætte dem i yderligere risiko for toksicitet eller ville forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller -resultaterne.
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet for dette forsøg.

• Patienter med omfangsrig tumor på billeddiagnostik er ikke kvalificerede. Voluminøs tumor er defineret som:

  • Tumor med tegn på klinisk signifikant uncal herniation eller midtlinjeskift
  • Tumor med diameter >5 cm i én dimension på T2/FLAIR undtagen for de patienter med nyligt diagnosticeret HGG behandlet efter bestråling uden tegn på tumorprogression. For sidstnævnte gruppe vil en maksimal diameter af kontrastforstærkende solid eller nekrotisk tumor og af T2/FLAIR abnormitet være henholdsvis 5 cm og 8 cm.
  • Tumor, der efter stedets efterforskers mening viser betydelig masseeffekt
  • Metastatisk sygdom: Patienter med ≤ 5 separate foci af metastatisk sygdom, der ikke forårsager masseeffekt på tilstødende parenkym, og som hver måler mindre end 0,5 cm i maksimal diameter, vil være kvalificerede til denne del af undersøgelsen. Patienter med leptomeningeal sygdom er kvalificerede.
  • Multifokal sygdom (patienter med multifokal parenkymsygdom vil være berettigede, hvis summen af ​​produktet af de maksimale vinkelrette diametre af alle målbare ikke-sammenhængende læsioner er mindre end 16 cm2 baseret på T2/FLAIR-abnormiteten).