Inhibición de MAPK combinada con terapia anti-PD1 para gliomas pediátricos alterados por BRAF

Criterios de inclusión:

Solo cohorte A:

• Pacientes con diagnóstico histológicamente confirmado de glioma pediátrico de alto o bajo grado que alberga una fusión KIAA1549-BRAF: glioma de bajo grado recurrente o progresivo O glioma de alto grado recién diagnosticado o recurrente O
• Pacientes con gliomas asociados a NF1 o glioma alterado por NF1: glioma de bajo grado recurrente o progresivo O glioma de alto grado recién diagnosticado o recurrente O glioma en transformación recién diagnosticado o recurrente

Solo cohorte B:

• Pacientes con diagnóstico histológicamente confirmado de glioma pediátrico de bajo grado que alberga una mutación BRAFV600 recurrente o progresiva O
• Pacientes con diagnóstico histológicamente confirmado de glioma pediátrico de alto grado fuera del tronco encefálico que alberga una mutación BRAFV600 recién diagnosticada, recurrente o progresiva

Todas las cohortes:

• Los pacientes deben tener ≥1 y ≤26 años de edad al momento de la inscripción.
• Los pacientes deben tener un estado funcional de Karnofsky >50% para pacientes >16 años y Lansky >50% para pacientes <16 años.
• Los pacientes deben tener una función adecuada de órganos y médula ósea.
• Se desconocen los efectos de dabrafenib, trametinib y nivolumab en el feto humano en desarrollo. Por este motivo, los pacientes en edad fértil (POCBP) y los pacientes con capacidad reproductiva productora de esperma (PWSPRC) deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) desde el momento del consentimiento informado durante la duración de la participación en el estudio. y durante 30 días después de finalizar la terapia. POCBP debe tener una prueba de embarazo negativa.
• Son elegibles los pacientes con déficits neurológicos estables durante un mínimo de 1 semana antes de la inscripción.

Nota: Un examen neurológico detallado inicial debe documentar claramente el estado neurológico del paciente en el momento de la inscripción en el estudio.

- Los pacientes que reciben dexametasona deben recibir una dosis estable o decreciente durante al menos 1 semana antes de la inscripción. La dosis total de dexametasona al momento de la inscripción debe ser menor o igual a 2 mg/día en total o 0,5 mg/kg/día, lo que sea menor.

Sólo LGG

• Los pacientes deben haber recibido previamente un inhibidor BRAF (primera o segunda generación), un inhibidor MEK o una combinación. Se debe conocer la respuesta a esta terapia y proporcionar información en el momento de la inscripción al estudio.
• Los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades agudas relacionadas con el tratamiento (definidas como <Grado 1, excluye alopecia) antes de ingresar a este estudio.

Sólo HGG

• Los pacientes deben haber recibido radioterapia previa> 12 semanas antes de la inscripción.
• Los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades agudas relacionadas con el tratamiento (definidas como <Grado 1, excluye alopecia) antes de ingresar a este estudio.
• Los pacientes con NF1 con gliomas transformantes y gliomas de alto grado son elegibles independientemente de la terapia sistémica previa.
• Los pacientes que hayan recibido radioterapia previa deben haber experimentado una progresión después de la radiación O tener una enfermedad mensurable definida como un tumor residual >1 cm en al menos una dimensión.

Criterios de exclusión:

• Pacientes con enfermedad diseminada.
• Pacientes que hayan recibido radioterapia previa <12 semanas antes del registro.
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > Grado 1) (con excepción de alopecia).
• Pacientes que reciben otros agentes en investigación. Nota: Habrá un período de lavado de 21 días para todos los agentes quimioterapéuticos, un período de lavado de dos vidas medias para cualquier agente dirigido (p. ej., inhibidores de MAPK) y/o un período de lavado de 4 semanas para cualquier terapia con anticuerpos (p. ej., inhibidores de MAPK) , bevacizumab).
• Pacientes que tengan antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a dabrafenib, trametinib o nivolumab.
• Pacientes que han recibido terapia combinada con inhibidor de MAPK y bloqueo de puntos de control.

Nota: Es posible que los pacientes hayan recibido monoterapia con inhibidores de MAPK o monoterapia con bloqueo de puntos de control.

• Los pacientes que previamente discontinuaron el inhibidor BRAF (inhibidor tipo 1 o inhibidor dímero, como DAY101), inhibidor MEK o la combinación debido a toxicidad de grado 3 o superior o toxicidad de grado 2 clínicamente significativa que requiera la interrupción del tratamiento no son elegibles.

• Pacientes con lo siguiente:

  • Trastornos autoinmunes conocidos
  • Trastornos inmunológicos
  • Inmunodeficiencias
• Pacientes con enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa u otra enfermedad inflamatoria intestinal.
• Pacientes con pancreatitis activa o antecedentes de pancreatitis en los últimos 3 meses.
• Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial activa (EPI)/neumonitis o antecedentes de EPI/neumonitis que requieran tratamiento con esteroides sistémicos.
• Los pacientes que tengan una infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la hepatitis B o la hepatitis C no son elegibles. El paciente debe tener evidencia documentada de pruebas negativas para la presencia de VIH, antígeno de superficie de la hepatitis B y hepatitis C (anticuerpo anti-VHC O ARN cualitativo de la hepatitis C).
• Los pacientes que hayan recibido un procedimiento quirúrgico mayor ≤ 28 días desde el inicio del tratamiento del estudio, o procedimientos quirúrgicos menores (incluida la colocación de una derivación VP o una biopsia estereotáxica del tumor) ≤ 7 días no son elegibles.
• Pacientes que estén tomando preparados a base de hierbas. Estos medicamentos incluyen, entre otros, la hierba de San Juan, la kava, la efedra (ma hung), el gingko biloba, la dehidroepiandrosterona (DHEA), el yohimbe, la palma enana americana y el ginseng. No se permiten productos de cannabis de ningún tipo durante todo el estudio. Los pacientes deben dejar de usar estos medicamentos a base de hierbas o productos de cannabis 7 días antes de la inscripción.
• Pacientes que están embarazadas. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa. (Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero).
• Pacientes que estén amamantando (a menos que hayan aceptado no amamantar). Los pacientes que amamantan están excluidos de este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos, como se observa en estudios en animales/humanos.
• Pacientes con cualquier enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (infecciones graves o disfunción cardíaca, pulmonar, hepática u otra disfunción significativa de órganos) que, en opinión del investigador, comprometería la capacidad del paciente para tolerar la terapia del protocolo, los pondría en riesgo adicional de toxicidad o interferiría con los procedimientos o resultados del estudio.
• Pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación para este ensayo.

• Los pacientes con tumores voluminosos en las imágenes no son elegibles. Un tumor voluminoso se define como:

  • Tumor con cualquier evidencia de hernia uncal clínicamente significativa o desplazamiento de la línea media
  • Tumor con un diámetro >5 cm en una dimensión en T2/FLAIR, excepto aquellos pacientes con HGG recién diagnosticado tratados después de la irradiación sin signos de progresión tumoral. Para el último grupo, el diámetro máximo del tumor sólido o necrótico que realza el contraste y de la anomalía T2/FLAIR será de 5 cm y 8 cm, respectivamente.
  • Tumor que, en opinión del investigador del sitio, muestra un efecto de masa significativo.
  • Enfermedad metastásica: los pacientes con ≤ 5 focos separados de enfermedad metastásica que no causen efecto de masa en el parénquima adyacente y cada uno de los cuales mida menos de 0,5 cm de diámetro máximo serán elegibles para este brazo del estudio. Son elegibles los pacientes con enfermedad leptomeníngea.
  • Enfermedad multifocal (los pacientes con enfermedad parenquimatosa multifocal serán elegibles si la suma del producto de los diámetros perpendiculares máximos de todas las lesiones no contiguas medibles es inferior a 16 cm2 según la anomalía T2/FLAIR).