Inibizione delle MAPK combinata con la terapia anti-PD1 per gliomi pediatrici con alterazione di BRAF

Criteri di inclusione:

Solo coorte A:

• Pazienti con diagnosi confermata istologicamente di glioma pediatrico ad alto o basso grado che presenta una fusione KIAA1549-BRAF: glioma a basso grado recidivante o progressivo OPPURE glioma ad alto grado di nuova diagnosi o ricorrente OPPURE
• Pazienti con gliomi associati a NF1 o gliomi NF1 alterati: glioma di basso grado ricorrente o progressivo OPPURE glioma di alto grado di nuova diagnosi o ricorrente OPPURE glioma trasformante di nuova diagnosi o ricorrente

Solo coorte B:

• Pazienti con diagnosi istologicamente confermata di glioma pediatrico a basso grado che presenta una mutazione BRAFV600 ricorrente o progressiva OPPURE
• Pazienti con diagnosi istologicamente confermata di glioma pediatrico ad alto grado non del tronco encefalico con mutazione BRAFV600 di nuova diagnosi, ricorrente o progressiva

Tutte le coorti:

• I pazienti devono avere un’età ≥ 1 e ≤ 26 anni al momento dell’arruolamento.
• I pazienti devono avere un performance status di Karnofsky >50% per i pazienti di età >16 anni e Lansky >50% per i pazienti di età <16 anni.
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo
• Gli effetti di dabrafenib, trametinib e nivolumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, i pazienti in età fertile (POCBP) e i pazienti con capacità riproduttiva di produzione di sperma (PWSPRC) devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) dal momento del consenso informato per tutta la durata della partecipazione allo studio. e per 30 giorni successivi al completamento della terapia. Il POCBP deve avere un test di gravidanza negativo.
• Sono idonei i pazienti con deficit neurologici stabili per un minimo di 1 settimana prima dell'arruolamento.

Nota: un esame neurologico dettagliato di base deve documentare chiaramente lo stato neurologico del paziente al momento dell'arruolamento nello studio.

- I pazienti che ricevono desametasone devono assumere una dose stabile o decrescente per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento. La dose totale di desametasone al momento dell'arruolamento deve essere inferiore o uguale a 2 mg/giorno totali o 0,5 mg/kg/giorno, a seconda di quale sia inferiore.

Solo LGG

• I pazienti devono aver ricevuto in precedenza un inibitore di BRAF (di prima o seconda generazione), un inibitore di MEK o una combinazione. La risposta a questa terapia deve essere nota e le informazioni devono essere fornite al momento dell'arruolamento nello studio.
• I pazienti devono essersi ripresi dalle tossicità acute correlate al trattamento (definite come <Grado 1, esclude l'alopecia) prima di entrare in questo studio.

Solo HGG

• I pazienti devono aver ricevuto una precedente radioterapia >12 settimane prima dell'arruolamento.
• I pazienti devono essersi ripresi dalle tossicità acute correlate al trattamento (definite come <Grado 1, esclude l'alopecia) prima di entrare in questo studio.
• I pazienti NF1 con gliomi in trasformazione e gliomi ad alto grado sono idonei indipendentemente dalla precedente terapia sistemica.
• I pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia devono aver sperimentato una progressione post-radioterapia OPPURE avere una malattia misurabile definita come tumore residuo> 1 cm in almeno una dimensione

Criteri di esclusione:

• Pazienti con malattia disseminata.
• Pazienti che hanno avuto una precedente radioterapia <12 settimane prima della registrazione.
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (cioè con tossicità residua > Grado 1) (ad eccezione dell'alopecia).
• Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali. Nota: ci sarà un periodo di washout di 21 giorni per tutti gli agenti chemioterapici, un periodo di washout di due emivite per qualsiasi agente mirato (ad es. inibitori MAPK) e/o un periodo di washout di 4 settimane per qualsiasi terapia anticorpale (ad es. , bevacizumab).
• Pazienti con anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile a dabrafenib, trametinib o nivolumab.
• Pazienti che hanno ricevuto una terapia combinata con inibitori della MAPK e blocco del checkpoint.

Nota: i pazienti potrebbero aver ricevuto la monoterapia con inibitori della MAPK o la monoterapia con blocco del checkpoint.

• Non sono eleggibili i pazienti che hanno precedentemente interrotto l'inibitore di BRAF (inibitore di tipo 1 o inibitore dimero, come DAY101), l'inibitore di MEK o la combinazione a causa di tossicità di grado 3 o superiore o tossicità di grado 2 clinicamente significativa che richiede l'interruzione della terapia.

• Pazienti con quanto segue:

  • Disturbi autoimmuni noti
  • Disturbi immunitari
  • Immunodeficienze
• Pazienti con malattia di Crohn, colite ulcerosa o altre malattie infiammatorie intestinali.
• Pazienti con pancreatite attiva o storia di pancreatite negli ultimi 3 mesi.
• Pazienti con malattia polmonare interstiziale attiva (ILD)/polmonite o con una storia di ILD/polmonite che richiedono un trattamento con steroidi sistemici.
• I pazienti che hanno un'infezione attiva nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C non sono idonei. Il paziente deve avere evidenza documentata di test negativi per la presenza di HIV, antigene di superficie dell'epatite B ed epatite C (anticorpo anti-HCV O RNA qualitativo dell'epatite C).
• Non sono idonei i pazienti che hanno ricevuto un intervento chirurgico maggiore ≤ 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio, o interventi chirurgici minori (incluso il posizionamento di shunt VP o biopsia stereotassica del tumore) ≤ 7 giorni.
• Pazienti che assumono preparati erboristici. Questi farmaci includono, ma non sono limitati a, erba di San Giovanni, kava, efedra (ma hanging), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng. Durante lo studio non sono ammessi prodotti a base di cannabis di alcun tipo. I pazienti devono interrompere l'uso di questi farmaci a base di erbe o prodotti a base di cannabis 7 giorni prima dell'arruolamento.
• Pazienti in gravidanza. Le pazienti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urine negativo. (Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà necessario un test di gravidanza sul siero.)
• Pazienti che stanno allattando (a meno che non abbiano accettato di non allattare). Le pazienti che allattano al seno sono escluse da questo studio a causa dei rischi di eventi avversi fetali e teratogeni osservati negli studi su animali/uomo.
• Pazienti con qualsiasi malattia sistemica non correlata clinicamente significativa (infezioni gravi o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi), che secondo l'opinione dello sperimentatore comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare la terapia del protocollo, li espone a un ulteriore rischio di tossicità o interferirebbero con le procedure o i risultati dello studio.
• Pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento possono potenzialmente interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale per questo studio.

• I pazienti con tumore voluminoso all'imaging non sono idonei. Il tumore voluminoso è definito come:

  • Tumore con qualsiasi evidenza di ernia uncale clinicamente significativa o spostamento della linea mediana
  • Tumore con diametro >5 cm in una dimensione su T2/FLAIR ad eccezione dei pazienti con HGG di nuova diagnosi trattati dopo irradiazione senza segni di progressione del tumore. Per quest'ultimo gruppo, il diametro massimo del tumore solido o necrotico con contrasto e dell'anomalia T2/FLAIR sarà rispettivamente di 5 cm e 8 cm.
  • Tumore che, secondo l'opinione del ricercatore del sito, mostra un effetto massa significativo
  • Malattia metastatica: i pazienti con ≤ 5 focolai separati di malattia metastatica che non causano effetto massa sul parenchima adiacente e ciascuno con diametro massimo inferiore a 0,5 cm saranno idonei per questo braccio dello studio. Sono eleggibili i pazienti con malattia leptomeningea.
  • Malattia multifocale (i pazienti con malattia parenchimale multifocale saranno idonei se la somma del prodotto dei diametri perpendicolari massimi di tutte le lesioni non contigue misurabili è inferiore a 16 cm2 in base all'anomalia T2/FLAIR).