Inibição de MAPK combinada com terapia anti-PD1 para gliomas pediátricos alterados por BRAF

Critérios de inclusão:

Coorte A apenas:

• Pacientes com diagnóstico histologicamente confirmado de glioma pediátrico de alto ou baixo grau com fusão KIAA1549-BRAF: Glioma de baixo grau recorrente ou progressivo OU Glioma de alto grau recém-diagnosticado ou recorrente OU
• Pacientes com gliomas associados a NF1 ou glioma alterado por NF1: glioma de baixo grau que é recorrente ou progressivo OU glioma de alto grau que é recentemente diagnosticado ou recorrente OU glioma transformante que é recentemente diagnosticado ou recorrente

Apenas coorte B:

• Pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente de glioma pediátrico de baixo grau com mutação BRAFV600 recorrente ou progressiva OU
• Pacientes com diagnóstico histologicamente confirmado de glioma pediátrico de alto grau sem tronco encefálico com mutação BRAFV600 recém-diagnosticada, recorrente ou progressiva

Todas as coortes:

• Os pacientes devem ter ≥1 e ≤26 anos de idade no momento da inscrição.
• Os pacientes devem ter um status de desempenho de Karnofsky >50% para pacientes >16 anos e Lansky >50% para pacientes <16 anos.
• Os pacientes devem ter função adequada de órgãos e medula óssea
• Os efeitos do dabrafenibe, trametinibe e nivolumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, pacientes com potencial para engravidar (POCBP) e pacientes com capacidade reprodutiva de produção de esperma (PWSPRC) devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) a partir do momento do consentimento informado durante a participação no estudo e por 30 dias após o término da terapia. O POCBP deve ter um teste de gravidez negativo.
• Pacientes com déficits neurológicos estáveis ​​por no mínimo 1 semana antes da inscrição são elegíveis.

Nota: Um exame neurológico detalhado de base deve documentar claramente o estado neurológico do paciente no momento da inscrição no estudo.

- Os pacientes que estão recebendo dexametasona devem estar em dose estável ou decrescente por pelo menos 1 semana antes da inscrição. A dose total de dexametasona no momento da inscrição deve ser menor ou igual a 2 mg/dia total ou 0,5 mg/kg/dia, o que for menor.

Somente LGG

• Os pacientes devem ter recebido um inibidor BRAF anterior (primeira ou segunda geração), inibidor MEK ou uma combinação. A resposta a esta terapia deve ser conhecida e as informações fornecidas no momento da inscrição no estudo.
• Os pacientes devem ter se recuperado de toxicidades agudas relacionadas ao tratamento (definidas como <Grau 1, exclui alopecia) antes de entrar neste estudo.

Somente HGG

• Os pacientes devem ter recebido radioterapia anterior> 12 semanas antes da inscrição.
• Os pacientes devem ter se recuperado de toxicidades agudas relacionadas ao tratamento (definidas como <Grau 1, exclui alopecia) antes de entrar neste estudo.
• Pacientes NF1 com gliomas transformadores e gliomas de alto grau são elegíveis, independentemente da terapia sistêmica anterior.
• Os pacientes que receberam radioterapia prévia devem ter apresentado progressão pós-radiação OU ter doença mensurável definida como tumor residual >1cm em pelo menos uma dimensão

Critérios de exclusão:

• Pacientes com doença disseminada.
• Pacientes que fizeram radioterapia anterior <12 semanas antes do registro.
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido a terapia anticâncer anterior (ou seja, apresentam toxicidade residual > Grau 1) (com exceção de alopecia).
• Pacientes que recebem quaisquer outros agentes de investigação. Nota: Haverá um período de eliminação de 21 dias para todos os agentes quimioterápicos, um período de eliminação de duas meias-vidas para quaisquer agentes direcionados (por exemplo, inibidores de MAPK) e/ou um período de eliminação de 4 semanas para quaisquer terapias com anticorpos (por exemplo, , bevacizumabe).
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao dabrafenibe, trametinibe ou nivolumabe.
• Pacientes que receberam terapia combinada de inibidor de MAPK e bloqueio de checkpoint.

Nota: Os pacientes podem ter recebido monoterapia com inibidor de MAPK ou monoterapia com bloqueio de checkpoint.

• Pacientes que descontinuaram anteriormente o inibidor BRAF (inibidor tipo 1 ou inibidor de dímero, como, DAY101), inibidor MEK ou a combinação devido à toxicidade de grau 3 ou superior ou toxicidade clinicamente significativa de grau 2 que requer a descontinuação da terapia não são elegíveis.

• Pacientes com o seguinte:

  • Doenças autoimunes conhecidas
  • Distúrbios imunológicos
  • Imunodeficiências
• Pacientes com doença de Crohn, colite ulcerosa ou outras doenças inflamatórias intestinais.
• Pacientes com pancreatite ativa ou história de pancreatite nos últimos 3 meses.
• Pacientes com doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite ativa ou história de DPI/pneumonite que requerem tratamento com esteróides sistêmicos.
• Pacientes com infecção ativa conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Hepatite B ou Hepatite C não são elegíveis. O paciente deve ter evidência documentada de testes negativos para a presença de HIV, antígeno de superfície da hepatite B e hepatite C (anticorpo anti-HCV OU RNA qualitativo da hepatite C).
• Pacientes que receberam um procedimento cirúrgico de grande porte ≤ 28 dias após o início do tratamento do estudo, ou procedimentos cirúrgicos menores (incluindo colocação de shunt VP ou biópsia estereotáxica do tumor) ≤ 7 dias não são elegíveis.
• Pacientes que estão tomando preparações fitoterápicas. Esses medicamentos incluem, mas não estão limitados a, erva de São João, kava, éfedra (ma hung), gingko biloba, desidroepiandrosterona (DHEA), ioimba, saw palmetto e ginseng. Produtos de cannabis de qualquer tipo não são permitidos durante o estudo. Os pacientes devem parar de usar esses medicamentos fitoterápicos ou produtos de cannabis 7 dias antes da inscrição.
• Pacientes que estão grávidas. Pacientes com potencial para engravidar devem apresentar teste de gravidez sérico ou urinário negativo. (Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste sérico de gravidez.)
• Pacientes que estão amamentando (a menos que tenham concordado em não amamentar). Pacientes que amamentam são excluídos deste estudo devido aos riscos de eventos adversos fetais e teratogênicos, conforme observado em estudos em animais/humanos.
• Pacientes com qualquer doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (infecções graves ou disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou de outro órgão significativa), que na opinião do investigador comprometeria a capacidade do paciente de tolerar o protocolo de terapia, colocá-los em risco adicional de toxicidade ou interferiria nos procedimentos ou resultados do estudo.
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime de investigação para este ensaio.

• Pacientes com tumor volumoso na imagem são inelegíveis. Tumor volumoso é definido como:

  • Tumor com qualquer evidência de hérnia uncal clinicamente significativa ou desvio da linha média
  • Tumor com diâmetro> 5 cm em uma dimensão em T2 / FLAIR, exceto para aqueles pacientes com HGG recém-diagnosticado tratados após irradiação sem sinais de progressão tumoral. Para o último grupo, o diâmetro máximo do tumor sólido ou necrótico com realce de contraste e da anormalidade T2/FLAIR será de 5 cm e 8 cm, respectivamente.
  • Tumor que, na opinião do investigador do local, apresenta efeito de massa significativo
  • Doença metastática: Pacientes com ≤ 5 focos separados de doença metastática que não causam efeito de massa no parênquima adjacente e cada um medindo menos de 0,5 cm de diâmetro máximo serão elegíveis para este braço do estudo. Pacientes com doença leptomeníngea são elegíveis.
  • Doença multifocal (pacientes com doença parenquimatosa multifocal serão elegíveis se a soma do produto dos diâmetros perpendiculares máximos de todas as lesões mensuráveis ​​não contíguas for inferior a 16 cm2 com base na anormalidade T2/FLAIR).