MAPK-Hemmung kombiniert mit Anti-PD1-Therapie für BRAF-veränderte pädiatrische Gliome

Einschlusskriterien:

Nur Kohorte A:

• Patienten mit histologisch bestätigter Diagnose eines hoch- oder niedriggradigen Glioms bei Kindern mit einer KIAA1549-BRAF-Fusion: Niedriggradiges Gliom, das wiederkehrend oder fortschreitend ist ODER Hochgradiges Gliom, das neu diagnostiziert wurde oder wiederkehrend ist ODER
• Patienten mit NF1-assoziierten Gliomen oder NF1-veränderten Gliomen: Niedriggradiges Gliom, das wiederkehrend oder fortschreitend ist ODER Hochgradiges Gliom, das neu diagnostiziert wurde oder wiederkehrend ist ODER Transformierendes Gliom, das neu diagnostiziert wurde oder wiederkehrend auftritt

Nur Kohorte B:

• Patienten mit histologisch bestätigter Diagnose eines niedriggradigen Glioms bei Kindern mit einer rezidivierenden oder progressiven BRAFV600-Mutation
• Patienten mit histologisch bestätigter Diagnose eines neu diagnostizierten, wiederkehrenden oder fortschreitenden pädiatrischen hochgradigen Glioms außerhalb des Hirnstamms mit BRAFV600-Mutation

Alle Kohorten:

• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme ≥ 1 und ≤ 26 Jahre alt sein.
• Patienten müssen einen Leistungsstatus von Karnofsky >50 % für Patienten >16 Jahre und Lansky >50 % für Patienten <16 Jahre haben.
• Die Patienten müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion verfügen
• Die Auswirkungen von Dabrafenib, Trametinib und Nivolumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Patienten im gebärfähigen Alter (POCBP) und Patienten mit Spermien produzierender Fortpflanzungsfähigkeit (PWSPRC) ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen und für 30 Tage nach Abschluss der Therapie. POCBP muss einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit neurologischen Defiziten, die mindestens eine Woche vor der Aufnahme stabil waren.

Hinweis: Eine detaillierte neurologische Ausgangsuntersuchung sollte den neurologischen Status des Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie klar dokumentieren.

- Patienten, die Dexamethason erhalten, müssen vor der Einschreibung mindestens 1 Woche lang eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten. Die Gesamtdosis von Dexamethason zum Zeitpunkt der Einschreibung muss kleiner oder gleich 2 mg/Tag insgesamt oder 0,5 mg/kg/Tag sein, je nachdem, welcher Wert niedriger ist.

Nur LGG

• Die Patienten müssen zuvor einen BRAF-Hemmer (erste oder zweite Generation), einen MEK-Hemmer oder eine Kombination davon erhalten haben. Das Ansprechen auf diese Therapie muss bekannt sein und bei der Studieneinschreibung bereitgestellt werden.
• Die Patienten müssen sich vor Beginn dieser Studie von akuten behandlungsbedingten Toxizitäten (definiert als <Grad 1, ausgenommen Alopezie) erholt haben.

Nur HGG

• Die Patienten müssen >12 Wochen vor der Einschreibung zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben.
• Die Patienten müssen sich vor Beginn dieser Studie von akuten behandlungsbedingten Toxizitäten (definiert als <Grad 1, ausgenommen Alopezie) erholt haben.
• NF1-Patienten mit transformierenden Gliomen und hochgradigen Gliomen sind unabhängig von einer vorherigen systemischen Therapie teilnahmeberechtigt.
• Bei Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, muss es nach der Bestrahlung zu einer Progression gekommen sein ODER es muss eine messbare Erkrankung vorliegen, die als Resttumor > 1 cm in mindestens einer Dimension definiert ist

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit disseminierter Erkrankung.
• Patienten, die <12 Wochen vor der Registrierung eine vorherige Strahlentherapie erhalten haben.
• Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen) (mit Ausnahme von Alopezie).
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten. Hinweis: Es gibt eine Auswaschphase von 21 Tagen für alle Chemotherapeutika, eine Auswaschphase von zwei Halbwertszeiten für alle zielgerichteten Wirkstoffe (z. B. MAPK-Inhibitoren) und/oder eine Auswaschphase von 4 Wochen für alle Antikörpertherapien (z. B. , Bevacizumab).
• Patienten, bei denen in der Vergangenheit allergische Reaktionen auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie Dabrafenib, Trametinib oder Nivolumab aufgetreten sind.
• Patienten, die eine Kombinationstherapie aus MAPK-Inhibitor und Checkpoint-Blockade erhalten haben.

Hinweis: Die Patienten haben möglicherweise eine MAPK-Inhibitor-Monotherapie oder eine Checkpoint-Blockade-Monotherapie erhalten.

• Patienten, die zuvor BRAF-Inhibitoren (Typ-1-Inhibitoren oder Dimer-Inhibitoren wie DAY101), MEK-Inhibitoren oder die Kombination aufgrund einer Toxizität vom Grad 3 oder höher oder einer klinisch signifikanten Toxizität vom Grad 2, die einen Abbruch der Therapie erfordert, abgesetzt haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.

• Patienten mit Folgendem:

  • Bekannte Autoimmunerkrankungen
  • Immunstörungen
  • Immundefekte
• Patienten mit Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder anderen entzündlichen Darmerkrankungen.
• Patienten mit aktiver Pankreatitis oder Pankreatitis in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 3 Monate.
• Patienten mit aktiver interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis oder einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis, die eine Behandlung mit systemischen Steroiden erfordern.
• Patienten mit bekanntermaßen aktiver Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C sind von der Teilnahme ausgeschlossen. Der Patient muss über dokumentierte Beweise für negative Tests auf das Vorhandensein von HIV, Hepatitis-B-Oberflächenantigen und Hepatitis C (Anti-HCV-Antikörper ODER Hep-C-RNA-qualitativ) verfügen.
• Patienten, die sich ≤ 28 Tage nach Beginn der Studienbehandlung einem größeren chirurgischen Eingriff oder ≤ 7 Tagen vor kleineren chirurgischen Eingriffen (einschließlich VP-Shunt-Platzierung oder stereotaktischer Biopsie des Tumors) unterzogen haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten, die pflanzliche Präparate einnehmen. Zu diesen Medikamenten gehören unter anderem Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Hung), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng. Cannabisprodukte jeglicher Art sind während der gesamten Studie nicht gestattet. Patienten sollten die Einnahme dieser pflanzlichen Medikamente oder Cannabisprodukte 7 Tage vor der Einschreibung einstellen.
• Patientinnen, die schwanger sind. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen. (Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.)
• Stillende Patientinnen (es sei denn, sie haben zugestimmt, nicht zu stillen). Stillende Patienten sind aufgrund des Risikos fetaler und teratogener unerwünschter Ereignisse, wie in Tier-/Menschenstudien beobachtet wurde, von dieser Studie ausgeschlossen.
• Patienten mit einer klinisch signifikanten, nicht zusammenhängenden systemischen Erkrankung (schwerwiegende Infektionen oder erhebliche Herz-, Lungen-, Leber- oder andere Organfunktionsstörungen), die nach Ansicht des Prüfers die Fähigkeit des Patienten, die Protokolltherapie zu tolerieren, beeinträchtigen würden, sie einem zusätzlichen Risiko für Toxizität aussetzen würden oder die Studienabläufe oder -ergebnisse beeinträchtigen würden.
• Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfplans für diese Studie zu beeinträchtigen.

• Patienten mit einem voluminösen Tumor in der Bildgebung sind nicht teilnahmeberechtigt. Ein sperriger Tumor ist definiert als:

  • Tumor mit Anzeichen einer klinisch signifikanten unkalen Herniation oder Mittellinienverschiebung
  • Tumor mit einem Durchmesser von >5 cm in einer Dimension auf T2/FLAIR, mit Ausnahme der Patienten mit neu diagnostiziertem HGG, die nach der Bestrahlung ohne Anzeichen einer Tumorprogression behandelt wurden. Für die letztere Gruppe beträgt der maximale Durchmesser des kontrastverstärkenden soliden oder nekrotischen Tumors und der T2/FLAIR-Anomalie 5 cm bzw. 8 cm.
  • Tumor, der nach Meinung des Standortforschers einen signifikanten Masseneffekt aufweist
  • Metastasierende Erkrankung: Patienten mit ≤ 5 separaten Herden metastatischer Erkrankung, die keinen Masseneffekt auf das angrenzende Parenchym verursachen und jeweils einen maximalen Durchmesser von weniger als 0,5 cm haben, kommen für diesen Teil der Studie infrage. Patienten mit leptomeningealer Erkrankung sind teilnahmeberechtigt.
  • Multifokale Erkrankung (Patienten mit multifokaler Parenchymerkrankung sind förderfähig, wenn die Summe des Produkts der maximalen senkrechten Durchmesser aller messbaren, nicht zusammenhängenden Läsionen basierend auf der T2/FLAIR-Anomalie weniger als 16 cm2 beträgt).