Inhibice MAPK v kombinaci s anti-PD1 terapií u dětských gliomů změněných BRAF

Kritéria zahrnutí:

Pouze kohorta A:

• Pacienti s histologicky potvrzenou diagnózou dětského gliomu vysokého nebo nízkého stupně s fúzí KIAA1549-BRAF: gliom nízkého stupně, který je recidivující nebo progresivní NEBO gliom vysokého stupně, který je nově diagnostikován nebo recidivující NEBO
• Pacienti s gliomy souvisejícími s NF1 nebo gliomem změněným NF1: gliom nízkého stupně, který je recidivující nebo progresivní NEBO gliom vysokého stupně, který je nově diagnostikován nebo recidivující, NEBO transformující gliom, který je nově diagnostikován nebo recidivující

Pouze kohorta B:

• Pacienti s histologicky potvrzenou diagnózou dětského gliomu nízkého stupně s mutací BRAFV600, která je recidivující nebo progresivní NEBO
• Pacienti s histologicky potvrzenou diagnózou dětského gliomu vysokého stupně bez mozkového kmene s mutací BRAFV600, která je nově diagnostikovaná, recidivující nebo progresivní

Všechny kohorty:

• V době zařazení musí být pacientům ≥1 a ≤26 let.
• Pacienti musí mít výkonnostní stav podle Karnofského >50 % u pacientů >16 let a Lansky >50 % u pacientů <16 let.
• Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně
• Účinky dabrafenibu, trametinibu a nivolumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí pacientky ve fertilním věku (POCBP) a pacientky s reprodukční schopností spermií (PWSPRC) souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) od doby informovaného souhlasu po dobu účasti ve studii a po dobu 30 dnů po ukončení terapie. POCBP musí mít negativní těhotenský test.
• Způsobilí jsou pacienti s neurologickým deficitem, který je stabilní minimálně 1 týden před zařazením.

Poznámka: Základní podrobné neurologické vyšetření by mělo jasně dokumentovat neurologický stav pacienta v době zařazení do studie.

- Pacienti, kteří dostávají dexamethason, musí být na stabilní nebo snižující se dávce alespoň 1 týden před zařazením. Celková dávka dexametazonu v době zařazení musí být nižší nebo rovna 2 mg/den celkem nebo 0,5 mg/kg/den, podle toho, která hodnota je menší.

Pouze LGG

• Pacienti musí dříve dostávat inhibitor BRAF (první nebo druhá generace), inhibitor MEK nebo kombinaci. Odpověď na tuto terapii musí být známa a informace musí být poskytnuty při zápisu do studie.
• Pacienti se před vstupem do této studie museli zotavit z akutních toxicit souvisejících s léčbou (definovaných jako <1. stupeň, vyjma alopecie).

Pouze HGG

• Pacienti musí podstoupit radioterapii > 12 týdnů před zařazením.
• Pacienti se před vstupem do této studie museli zotavit z akutních toxicit souvisejících s léčbou (definovaných jako <1. stupeň, vyjma alopecie).
• Pacienti s NF1 s transformujícími se gliomy a gliomy vysokého stupně jsou vhodní bez ohledu na předchozí systémovou léčbu.
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí radiační terapii, musí mít progresi po ozáření NEBO mít měřitelné onemocnění definované jako reziduální nádor > 1 cm v alespoň jednom rozměru

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s diseminovaným onemocněním.
• Pacienti, kteří podstoupili radiační terapii <12 týdnů před registrací.
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají zbytkovou toxicitu > 1. stupeň) (s výjimkou alopecie).
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky. Poznámka: U všech chemoterapeutických látek bude existovat 21denní vymývací období, vymývací období dvou poločasů pro jakékoli cílené látky (např. inhibitory MAPK) a/nebo vymývací období 4 týdny pro jakékoli protilátkové terapie (např. bevacizumab).
• Pacienti, kteří mají v anamnéze alergické reakce připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako dabrafenib, trametinib nebo nivolumab.
• Pacienti, kteří dostávali kombinovanou terapii inhibitorem MAPK a blokádou kontrolního bodu.

Poznámka: Pacienti mohli dostávat monoterapii inhibitorem MAPK nebo monoterapii blokádou kontrolního bodu.

• Pacienti, kteří dříve vysadili inhibitor BRAF (inhibitor typu 1 nebo dimerní inhibitor, jako je DAY101), inhibitor MEK nebo kombinaci z důvodu toxicity 3. nebo vyššího stupně nebo klinicky významné toxicity 2. stupně vyžadující přerušení léčby, nejsou způsobilí.

• Pacienti s následujícím:

  • Známé autoimunitní poruchy
  • Poruchy imunity
  • Imunodeficience
• Pacienti s Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou nebo jiným zánětlivým onemocněním střev.
• Pacienti s aktivní pankreatitidou nebo pankreatitidou v anamnéze během posledních 3 měsíců.
• Pacienti s aktivní intersticiální plicní nemocí (ILD)/pneumonitidou nebo s ILD/pneumonitidou v anamnéze vyžadující léčbu systémovými steroidy.
• Pacienti, kteří mají známou aktivní infekci virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou B nebo hepatitidou C, nejsou způsobilí. Pacient musí mít zdokumentovaný důkaz o negativních testech na přítomnost HIV, povrchového antigenu hepatitidy B a hepatitidy C (anti-HCV protilátka NEBO Hep C RNA-kvalitativní).
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 28 dnů od zahájení studijní léčby nebo menší chirurgické zákroky (včetně zavedení VP shuntu nebo stereotaktické biopsie nádoru) ≤ 7 dnů, nejsou způsobilí.
• Pacienti, kteří užívají bylinné přípravky. Tyto léky zahrnují, ale nejsou omezeny na třezalku tečkovanou, kava, ephedra (ma hung), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen. Konopné produkty jakéhokoli typu nejsou po celou dobu studie povoleny. Pacienti by měli přestat používat tyto bylinné léky nebo produkty z konopí 7 dní před zařazením.
• Pacientky, které jsou těhotné. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči. (Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.)
• Pacientky, které kojí (pokud nesouhlasily s tím, že nebudou kojit). Kojící pacientky jsou z této studie vyloučeny kvůli rizikům fetálních a teratogenních nežádoucích účinků, jak bylo pozorováno ve studiích na zvířatech/lidech.
• Pacienti s jakýmkoli klinicky významným nesouvisejícím systémovým onemocněním (závažné infekce nebo významná srdeční, plicní, jaterní nebo jiná orgánová dysfunkce), která by podle názoru zkoušejícího ohrozila pacientovu schopnost tolerovat protokolární terapii, vystavila je dalšímu riziku toxicity nebo by zasahovalo do studijních postupů nebo výsledků.
• Pacienti s předchozím nebo souběžným maligním onemocněním, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba mohou interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu pro tuto studii.

• Pacienti s objemným nádorem na zobrazení nejsou vhodní. Objemný nádor je definován jako:

  • Nádor s jakýmkoliv důkazem klinicky významné uncal herniace nebo posunu střední čáry
  • Nádor o průměru >5 cm v jednom rozměru na T2/FLAIR s výjimkou pacientů s nově diagnostikovaným HGG léčených po ozáření bez známek progrese nádoru. U druhé skupiny bude maximální průměr solidního nebo nekrotického tumoru zvyšujícího kontrast a T2/FLAIR abnormality 5 cm a 8 cm, v daném pořadí.
  • Nádor, který podle názoru vyšetřovatele lokality vykazuje významný hromadný efekt
  • Metastatické onemocnění: Do této větve studie budou vhodní pacienti s ≤ 5 samostatnými ložisky metastatického onemocnění, která nezpůsobují hromadný účinek na přilehlý parenchym a každé z nich měří méně než 0,5 cm v maximálním průměru. Vhodné jsou pacienti s leptomeningeálním onemocněním.
  • Multifokální onemocnění (pacienti s multifokálním parenchymálním onemocněním budou způsobilí, pokud součet maximálních kolmých průměrů všech měřitelných nesouvislých lézí je menší než 16 cm2 na základě abnormality T2/FLAIR).