Inhibition de MAPK combinée à un traitement anti-PD1 pour les gliomes pédiatriques altérés par BRAF

Critères d'intégration :

Cohorte A uniquement :

• Patients avec un diagnostic histologiquement confirmé de gliome pédiatrique de haut ou de bas grade hébergeant une fusion KIAA1549-BRAF : gliome de bas grade récurrent ou progressif OU gliome de haut grade nouvellement diagnostiqué ou récurrent OU
• Patients atteints de gliomes associés à la NF1 ou de gliome altéré par la NF1 : gliome de bas grade récurrent ou progressif OU gliome de haut grade nouvellement diagnostiqué ou récurrent OU gliome transformateur nouvellement diagnostiqué ou récurrent

Cohorte B uniquement :

• Patients avec un diagnostic histologiquement confirmé de gliome pédiatrique de bas grade porteur d'une mutation BRAFV600 récurrente ou progressive OU
• Patients avec un diagnostic histologiquement confirmé de gliome pédiatrique de haut grade hors tronc cérébral porteur d'une mutation BRAFV600 nouvellement diagnostiquée, récurrente ou progressive

Toutes les cohortes :

• Les patients doivent être âgés de ≥1 et ≤26 ans au moment de l'inscription.
• Les patients doivent avoir un indice de performance de Karnofsky > 50 % pour les patients > 16 ans et de Lansky > 50 % pour les patients < 16 ans.
• Les patients doivent avoir une fonction adéquate de leurs organes et de leur moelle osseuse
• Les effets du dabrafenib, du trametinib et du nivolumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les patientes en âge de procréer (POCBP) et les patientes ayant une capacité de reproduction productrice de spermatozoïdes (PWSPRC) doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) à partir du moment du consentement éclairé pendant toute la durée de la participation à l'étude. et pendant 30 jours après la fin du traitement. POCBP doit avoir un test de grossesse négatif.
• Les patients présentant des déficits neurologiques stables pendant au moins 1 semaine avant l'inscription sont éligibles.

Remarque : Un examen neurologique détaillé de base doit clairement documenter l'état neurologique du patient au moment de son inscription à l'étude.

- Les patients qui reçoivent de la dexaméthasone doivent recevoir une dose stable ou décroissante pendant au moins 1 semaine avant l'inscription. La dose totale de dexaméthasone au moment de l'inscription doit être inférieure ou égale à 2 mg/jour au total ou à 0,5 mg/kg/jour, selon la valeur la plus petite.

LGG uniquement

• Les patients doivent avoir déjà reçu un inhibiteur de BRAF (première ou deuxième génération), un inhibiteur de MEK ou une combinaison. La réponse à cette thérapie doit être connue et les informations fournies lors de l'inscription à l'étude.
• Les patients doivent avoir récupéré des toxicités aiguës liées au traitement (définies comme <Grade 1, exclut l'alopécie) avant de participer à cette étude.

HGG seulement

• Les patients doivent avoir reçu une radiothérapie antérieure> 12 semaines avant l'inscription.
• Les patients doivent avoir récupéré des toxicités aiguës liées au traitement (définies comme <Grade 1, exclut l'alopécie) avant de participer à cette étude.
• Les patients NF1 atteints de gliomes transformants et de gliomes de haut grade sont éligibles quel que soit leur traitement systémique antérieur.
• Les patients ayant déjà reçu une radiothérapie doivent avoir connu une progression après la radiothérapie OU avoir une maladie mesurable définie comme une tumeur résiduelle > 1 cm dans au moins une dimension.

Critères d'exclusion :

• Patients atteints d'une maladie disséminée.
• Patients ayant déjà subi une radiothérapie <12 semaines avant l'inscription.
• Patients qui ne se sont pas remis des événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > Grade 1) (à l'exception de l'alopécie).
• Patients recevant d'autres agents expérimentaux. Remarque : Il y aura une période de sevrage de 21 jours pour tous les agents chimiothérapeutiques, une période de sevrage de deux demi-vies pour tout agent ciblé (par exemple, les inhibiteurs de MAPK) et/ou une période de sevrage de 4 semaines pour tout traitement par anticorps (par ex. , bévacizumab).
• Patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle du dabrafenib, du trametinib ou du nivolumab.
• Patients ayant reçu une thérapie combinée d'inhibiteur de MAPK et de blocage des points de contrôle.

Remarque : Les patients peuvent avoir reçu une monothérapie par un inhibiteur de MAPK ou une monothérapie par blocage des points de contrôle.

• Patients qui ont déjà arrêté l'inhibiteur de BRAF (inhibiteur de type 1 ou inhibiteur de dimère, tel que DAY101), l'inhibiteur de MEK ou l'association en raison d'une toxicité de grade 3 ou plus ou d'une toxicité de grade 2 cliniquement significative nécessitant l'arrêt du traitement ne sont pas éligibles.

• Patients présentant les éléments suivants :

  • Maladies auto-immunes connues
  • Troubles immunitaires
  • Immunodéficiences
• Patients atteints de la maladie de Crohn, de colite ulcéreuse ou d'une autre maladie inflammatoire de l'intestin.
• Patients présentant une pancréatite active ou des antécédents de pancréatite au cours des 3 derniers mois.
• Patients atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumonite active ou d'antécédents de pneumopathie interstitielle/pneumonite nécessitant un traitement par stéroïdes systémiques.
• Les patients qui ont une infection active connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B ou l'hépatite C ne sont pas éligibles. Le patient doit avoir des preuves documentées de tests négatifs pour la présence du VIH, de l'antigène de surface de l'hépatite B et de l'hépatite C (anticorps anti-VHC OU ARN qualitatif de l'hépatite C).
• Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 28 jours après le début du traitement à l'étude, ou des interventions chirurgicales mineures (y compris la pose d'un shunt VP ou une biopsie stéréotaxique de la tumeur) ≤ 7 jours ne sont pas éligibles.
• Patients prenant des préparations à base de plantes. Ces médicaments comprennent, sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma hung), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain et le ginseng. Les produits à base de cannabis de tout type ne sont pas autorisés tout au long de l'étude. Les patients doivent arrêter d'utiliser ces médicaments à base de plantes ou produits à base de cannabis 7 jours avant l'inscription.
• Les patientes enceintes. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif. (Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.)
• Les patientes qui allaitent (sauf si elles ont accepté de ne pas allaiter). Les patientes qui allaitent sont exclues de cette étude en raison des risques d'événements indésirables fœtaux et tératogènes observés dans les études animales/humaines.
• Patients présentant une maladie systémique non liée cliniquement significative (infections graves ou dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou autre organe important) qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la capacité du patient à tolérer le protocole thérapeutique, les exposerait à un risque supplémentaire de toxicité ou interférerait avec les procédures ou les résultats de l’étude.
• Patients présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement est susceptible d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du schéma expérimental de cet essai.

• Les patients présentant une tumeur volumineuse à l'imagerie ne sont pas éligibles. Une tumeur volumineuse est définie comme :

  • Tumeur présentant des signes de hernie uncale ou de déplacement médian cliniquement significatif
  • Tumeur d'un diamètre > 5 cm dans une dimension en T2/FLAIR, sauf pour les patients avec HGG nouvellement diagnostiqué traités après irradiation sans signes de progression tumorale. Pour ce dernier groupe, un diamètre maximum de tumeur solide ou nécrotique rehaussant le contraste et d'anomalie T2/FLAIR sera de 5 cm et 8 cm, respectivement.
  • Tumeur qui, de l'avis de l'investigateur du site, présente un effet de masse significatif
  • Maladie métastatique : patients présentant ≤ 5 foyers distincts de maladie métastatique ne provoquant pas d'effet de masse sur le parenchyme adjacent et chacun mesurant moins de 0,5 cm de diamètre maximum sera éligible pour ce volet de l'étude. Les patients atteints d'une maladie leptoméningée sont éligibles.
  • Maladie multifocale (les patients atteints d'une maladie parenchymateuse multifocale seront éligibles si la somme du produit des diamètres perpendiculaires maximaux de toutes les lésions non contiguës mesurables est inférieure à 16 cm2 sur la base de l'anomalie T2/FLAIR).