Ингибирование MAPK в сочетании с терапией против PD1 при BRAF-измененных детских глиомах

Критерии включения:

Только когорта А:

• Пациенты с гистологически подтвержденным диагнозом педиатрической глиомы высокой или низкой степени злокачественности, содержащей слияние KIAA1549-BRAF: глиома низкой степени злокачественности, которая является рецидивирующей или прогрессирующей ИЛИ Глиома высокой степени злокачественности, которая впервые диагностирована или рецидивирует, ИЛИ
• Пациенты с глиомами, связанными с NF1, или глиомой, измененной NF1: глиома низкой степени злокачественности, которая является рецидивирующей или прогрессирующей, ИЛИ глиома высокой степени злокачественности, которая недавно диагностирована или рецидивирует, ИЛИ Трансформирующая глиома, которая недавно диагностирована или рецидивирует.

Только когорта B:

• Пациенты с гистологически подтвержденным диагнозом детской глиомы низкой степени злокачественности, содержащей мутацию BRAFV600, которая является рецидивирующей или прогрессирующей ИЛИ
• Пациенты с гистологически подтвержденным диагнозом педиатрической глиомы высокой степени злокачественности вне ствола головного мозга, содержащей мутацию BRAFV600, которая впервые диагностирована, рецидивирует или прогрессирует.

Все когорты:

• На момент включения пациенты должны быть в возрасте от 1 до 26 лет.
• Пациенты должны иметь статус Карновского >50% для пациентов >16 лет и Лански >50% для пациентов <16 лет.
• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга.
• Влияние дабрафениба, траметиниба и ниволумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине пациентки детородного возраста (POCBP) и пациентки с репродуктивной способностью к выработке спермы (PWSPRC) должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) с момента информированного согласия на время участия в исследовании. и в течение 30 дней после завершения терапии. POCBP должен иметь отрицательный тест на беременность.
• К участию в исследовании допускаются пациенты с неврологическими нарушениями, которые стабильны в течение как минимум 1 недели до включения в исследование.

Примечание. Базовое подробное неврологическое обследование должно четко документировать неврологический статус пациента на момент включения в исследование.

- Пациенты, получающие дексаметазон, должны принимать стабильную или уменьшающуюся дозу в течение как минимум 1 недели до включения в исследование. Общая доза дексаметазона на момент включения в исследование должна быть меньше или равна 2 мг/день в целом или 0,5 мг/кг/день, в зависимости от того, что меньше.

Только LGG

• Пациенты должны были ранее получать ингибитор BRAF (первого или второго поколения), ингибитор MEK или их комбинацию. Ответ на эту терапию должен быть известен, и информация должна быть предоставлена ​​при включении в исследование.
• Перед включением в это исследование пациенты должны были вылечиться от острой токсичности, связанной с лечением (определяемой как <степень 1, исключает алопецию).

Только ХГГ

• Пациенты должны были пройти предварительную лучевую терапию в течение >12 недель до включения в исследование.
• Перед включением в это исследование пациенты должны были вылечиться от острой токсичности, связанной с лечением (определяемой как <степень 1, исключает алопецию).
• Пациенты с NF1 с трансформирующими глиомами и глиомами высокой степени злокачественности имеют право на участие независимо от предшествующей системной терапии.
• У пациентов, ранее получавших лучевую терапию, должно было наблюдаться прогрессирование после лучевой терапии ИЛИ иметь измеримое заболевание, определяемое как остаточная опухоль >1 см хотя бы в одном измерении.

Критерии исключения:

• Больные с диссеминированным заболеванием.
• Пациенты, которые ранее прошли лучевую терапию <12 недель до регистрации.
• Пациенты, которые не выздоровели от нежелательных явлений, вызванных предшествующей противораковой терапией (т. е. имеют резидуальную токсичность > 1 степени) (за исключением алопеции).
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты. Примечание. Для всех химиотерапевтических агентов будет установлен 21-дневный период вымывания, период вымывания в два периода полураспада для любых таргетных агентов (например, ингибиторов МАРК) и/или период вымывания продолжительностью 4 недели для любой терапии антителами (например, , бевацизумаб).
• Пациенты, у которых в анамнезе наблюдались аллергические реакции, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с дабрафенибом, траметинибом или ниволумабом.
• Пациенты, получавшие комбинированную терапию ингибитором МАРК и блокадой контрольных точек.

Примечание. Пациенты могли получать монотерапию ингибиторами МАРК или монотерапию блокадами контрольных точек.

• Пациенты, которые ранее прекратили прием ингибитора BRAF (ингибитора 1-го типа или димерного ингибитора, например, DAY101), ингибитора MEK или их комбинации из-за токсичности 3-й степени или выше или клинически значимой токсичности 2-й степени, требующей прекращения терапии, не имеют права на участие.

• Пациенты со следующими заболеваниями:

  • Известные аутоиммунные заболевания
  • Иммунные нарушения
  • Иммунодефициты
• Пациенты с болезнью Крона, язвенным колитом или другим воспалительным заболеванием кишечника.
• Пациенты с активным панкреатитом или панкреатитом в анамнезе в течение последних 3 месяцев.
• Пациенты с активным интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ)/пневмонитом или ИЗЛ/пневмонитом в анамнезе, требующие лечения системными стероидами.
• Пациенты с известным активным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатитом B или гепатитом C не имеют права на участие. Пациент должен иметь документально подтвержденные отрицательные результаты тестов на наличие ВИЧ, поверхностного антигена гепатита В и гепатита С (антитела против ВГС ИЛИ качественные РНК гепатита С).
• Пациенты, перенесшие обширную хирургическую процедуру в течение < 28 дней после начала исследуемого лечения или малые хирургические процедуры (включая установку VP-шунта или стереотаксическую биопсию опухоли) в течение < 7 дней, не имеют права на участие.
• Пациенты, принимающие растительные препараты. Эти лекарства включают, помимо прочего, зверобой, каву, эфедру (ма хунг), гинкго билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень. Продукты каннабиса любого типа не допускаются на протяжении всего исследования. Пациенты должны прекратить употребление этих травяных препаратов или продуктов каннабиса за 7 дней до включения в исследование.
• Беременные пациентки. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче. (Если анализ мочи положительный или отрицательный результат не может быть подтвержден, потребуется сывороточный тест на беременность.)
• Пациенты, кормящие грудью (если они не согласились не кормить грудью). Пациенты, кормящие грудью, исключены из этого исследования из-за риска возникновения у плода и тератогенных побочных эффектов, наблюдаемых в исследованиях на животных/человеке.
• Пациенты с любым клинически значимым несвязанным системным заболеванием (серьезные инфекции или значительная дисфункция сердца, легких, печени или других органов), которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу способность пациента переносить протокольную терапию, подвергнуть их дополнительному риску токсичности или может помешать процедурам или результатам исследования.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, естественный анамнез или лечение которых могут потенциально помешать оценке безопасности или эффективности исследовательского режима в этом исследовании.

• Пациенты с объемной опухолью на визуализации не подходят для участия в исследовании. Объёмная опухоль определяется как:

  • Опухоль с любыми признаками клинически значимого грыжеобразования или смещения средней линии.
  • Опухоль диаметром >5 см в одном измерении по T2/FLAIR, за исключением пациентов с впервые выявленным ХГГ, получавших лечение после облучения без признаков прогрессирования опухоли. Для последней группы максимальный диаметр солидной или некротической опухоли, усиливающей контраст, и аномалии T2/FLAIR будет составлять 5 см и 8 см соответственно.
  • Опухоль, которая, по мнению исследователя участка, демонстрирует значительный массовый эффект.
  • Метастатическое заболевание: Пациенты с ≤ 5 отдельными очагами метастатического заболевания, не вызывающими массового воздействия на прилегающую паренхиму и каждый из которых имеет максимальный диаметр менее 0,5 см, будут иметь право на участие в этой группе исследования. К участию допускаются пациенты с лептоменингеальным заболеванием.
  • Мультифокальное заболевание (пациенты с мультифокальным паренхиматозным заболеванием будут иметь право на участие, если сумма произведения максимальных перпендикулярных диаметров всех измеряемых несмежных поражений составляет менее 16 см2 на основании аномалии T2/FLAIR).