MAPK:n esto yhdistettynä anti-PD1-hoitoon BRAF-muuttuneiden lasten glioomien hoitoon

Sisällön kriteerit:

Vain kohortti A:

• Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu diagnoosi lasten korkea- tai matala-asteisesta glioomasta, jossa on KIAA1549-BRAF-fuusio: Matala-asteinen gliooma, joka on uusiutuva tai etenevä TAI Korkea-asteinen gliooma, joka on äskettäin diagnosoitu tai uusiutuva TAI
• Potilaat, joilla on NF1:een liittyvää glioomaa tai NF1:n muutettua glioomaa: matala-asteinen gliooma, joka on uusiutuva tai etenevä TAI korkea-asteinen gliooma, joka on äskettäin diagnosoitu tai uusiutuva TAI transformoituva gliooma, joka on hiljattain diagnosoitu tai uusiutuva

Vain kohortti B:

• Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu diagnoosi lasten matala-asteisesta glioomasta, jossa on BRAFV600-mutaatio, joka on toistuva tai etenevä TAI
• Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu diagnoosi aivorunkoon kuulumaton lasten korkea-asteinen gliooma, jossa on BRAFV600-mutaatio, joka on vasta diagnosoitu, uusiutuva tai etenevä

Kaikki kohortit:

• Potilaiden tulee olla ≥1 ja ≤26-vuotiaita ilmoittautumisajankohtana.
• Potilaiden suorituskyvyn on oltava > 50 % yli 16-vuotiailla potilailla ja Lansky > 50 % alle 16-vuotiailla potilailla.
• Potilailla tulee olla riittävä elinten ja luuytimen toiminta
• Dabrafenibin, trametinibin ja nivolumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien potilaiden (POCBP) ja potilaiden, joilla on siittiöitä tuottavaa lisääntymiskykyä (PWSPRC) on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; pidättäytyminen) tietoisen suostumuksensa jälkeen koko tutkimukseen osallistumisen ajan. ja 30 päivän ajan hoidon päättymisen jälkeen. POCBP:llä on oltava negatiivinen raskaustesti.
• Potilaat, joilla on neurologisia vammoja, jotka ovat stabiileja vähintään 1 viikon ajan ennen ilmoittautumista, ovat tukikelpoisia.

Huomautus: Perustason yksityiskohtaisen neurologisen tutkimuksen tulee dokumentoida selvästi potilaan neurologinen tila tutkimukseen ilmoittautumishetkellä.

- Potilaiden, jotka saavat deksametasonia, on oltava vakaalla tai alenevalla annoksella vähintään 1 viikon ajan ennen ilmoittautumista. Deksametasonin kokonaisannoksen on rekisteröintihetkellä oltava pienempi tai yhtä suuri kuin 2 mg/vrk yhteensä tai 0,5 mg/kg/vrk, sen mukaan, kumpi on pienempi.

Vain LGG

• Potilaiden on täytynyt saada aikaisempaa BRAF-estäjää (ensimmäinen tai toinen sukupolvi), MEK-estäjää tai yhdistelmää. Tämän hoidon vaste on tiedettävä ja tiedot on annettava tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä.
• Potilaiden on oltava toipuneet akuuteista hoitoon liittyvistä toksisista vaikutuksista (määritelty <asteeksi 1, ei hiustenlähtöä) ennen tähän tutkimukseen osallistumista.

Vain HGG

• Potilaiden on täytynyt saada aiempaa sädehoitoa > 12 viikkoa ennen ilmoittautumista.
• Potilaiden on oltava toipuneet akuuteista hoitoon liittyvistä toksisista vaikutuksista (määritelty <asteeksi 1, ei hiustenlähtöä) ennen tähän tutkimukseen osallistumista.
• NF1-potilaat, joilla on transformoituvia glioomia ja korkealaatuisia glioomia, ovat kelvollisia aiemmasta systeemisestä hoidosta riippumatta.
• Potilailla, jotka ovat saaneet aikaisempaa sädehoitoa, on täytynyt olla etenemistä sädehoidon jälkeen TAI heillä on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään yli 1 cm:n jäännöskasvaimeksi vähintään yhdessä ulottuvuudessa

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on levinnyt sairaus.
• Potilaat, jotka ovat saaneet sädehoitoa < 12 viikkoa ennen rekisteröintiä.
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syöpähoidon aiheuttamista haittatapahtumista (eli joilla on jäännöstoksisuus > aste 1) (poikkeuksena hiustenlähtö).
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita. Huomautus: Kaikilla kemoterapeuttisilla aineilla on 21 päivän poistumisjakso, kaikille kohdeaineille (esim. MAPK:n estäjille) kahden puoliintumisajan pesujakso ja/tai 4 viikon pesujakso kaikille vasta-ainehoidoille (esim. , bevasitsumabi).
• Potilaat, joilla on aiemmin esiintynyt allergisia reaktioita, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin dabrafenibi, trametinibi tai nivolumabi.
• Potilaat, jotka ovat saaneet MAPK-estäjän ja tarkistuspisteen salpauksen yhdistelmähoitoa.

Huomautus: Potilaat ovat saattaneet saada monoterapiaa MAPK:n estäjillä tai tarkistuspisteiden salpauksella.

• Potilaat, jotka ovat aiemmin lopettaneet BRAF-estäjän (tyypin 1 estäjä tai dimeeri-inhibiittori, kuten DAY101), MEK-estäjän tai yhdistelmän käytön 3. asteen tai korkeamman toksisuuden tai kliinisesti merkittävän asteen 2 toksisuuden vuoksi, jotka vaativat hoidon lopettamista, eivät ole kelvollisia.

• Potilaat, joilla on seuraavat:

  • Tunnetut autoimmuunisairaudet
  • Immuunihäiriöt
  • Immuunipuutokset
• Potilaat, joilla on Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus tai muu tulehduksellinen suolistosairaus.
• Potilaat, joilla on aktiivinen haimatulehdus tai joilla on ollut haimatulehdus viimeisen 3 kuukauden aikana.
• Potilaat, joilla on aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/keuhkokuume tai joilla on ollut ILD/keuhkotulehdus ja jotka tarvitsevat hoitoa systeemisillä steroideilla.
• Potilaat, joilla tiedetään olevan aktiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio, eivät ole tukikelpoisia. Potilaalla on oltava dokumentoitu näyttö negatiivisista testeistä HIV:n, hepatiitti B -pinta-antigeenin ja hepatiitti C:n (anti-HCV-vasta-aine TAI Hep C:n RNA-laadullinen) esiintymisen suhteen.
• Potilaat, jotka ovat saaneet suuren kirurgisen toimenpiteen ≤ 28 päivää tutkimushoidon aloittamisesta tai pienet kirurgiset toimenpiteet (mukaan lukien VP-shuntin sijoitus tai kasvaimen stereotaktinen biopsia) ≤ 7 päivää, eivät ole kelvollisia.
• Potilaat, jotka käyttävät kasviperäisiä valmisteita. Näitä lääkkeitä ovat mm. mäkikuisma, kava, efedra (ma hung), gingko biloba, dehydroepiandrosteroni (DHEA), yohimbe, sahapalmeto ja ginseng. Kaikenlaiset kannabistuotteet eivät ole sallittuja koko tutkimuksen ajan. Potilaiden tulee lopettaa näiden kasviperäisten lääkkeiden tai kannabistuotteiden käyttö 7 päivää ennen ilmoittautumista.
• Potilaat, jotka ovat raskaana. Hedelmällisessä iässä olevien potilaiden seerumin tai virtsan raskaustestin tulee olla negatiivinen. (Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, seerumin raskaustesti vaaditaan.)
• Imettävät potilaat (elleivät he ole sopineet, että he eivät imetä). Imettävät potilaat on suljettu pois tästä tutkimuksesta sikiölle ja teratogeenisille haittatapahtumille, kuten eläin/ihmistutkimuksissa on havaittu.
• Potilaat, joilla on kliinisesti merkitsevä systeeminen sairaus (vakavat infektiot tai merkittävä sydämen, keuhkojen, maksan tai muiden elinten toimintahäiriö), jotka tutkijan mielestä heikentäisivät potilaan kykyä sietää protokollahoitoa, aiheuttaisivat lisäriskin myrkyllisyydelle tai häiritsisi tutkimusmenettelyjä tai tuloksia.
• Potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito saattaa häiritä tämän tutkimuksen tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia.

• Potilaat, joilla on kuvantamisessa suuri kasvain, eivät ole tukikelpoisia. Suuri kasvain määritellään seuraavasti:

  • Kasvain, jossa on merkkejä kliinisesti merkittävästä tyrästä tai keskilinjan siirtymisestä
  • Kasvain, jonka halkaisija on > 5 cm yhdessä ulottuvuudessa T2/FLAIRissa lukuun ottamatta potilaita, joilla on äskettäin diagnosoitu HGG, joita hoidettiin säteilytyksen jälkeen ilman merkkejä kasvaimen etenemisestä. Jälkimmäisessä ryhmässä kontrastia tehostavan kiinteän tai nekroottisen kasvaimen ja T2/FLAIR-epänormaalin halkaisija on vastaavasti 5 cm ja 8 cm.
  • Kasvain, jolla on tutkijan mielestä merkittävä massavaikutus
  • Metastaattinen sairaus: Potilaat, joilla on ≤ 5 erillistä metastaattisen sairauden pesäkettä, jotka eivät aiheuta massavaikutusta viereiseen parenkyymiin ja joiden kunkin enimmäishalkaisija on alle 0,5 cm, ovat kelvollisia tähän tutkimuksen osioon. Leptomeningeaalista sairautta sairastavat potilaat ovat tukikelpoisia.
  • Monipesäkkeinen sairaus (potilaat, joilla on multifokaalinen parenkymaalinen sairaus, ovat kelvollisia, jos kaikkien mitattavissa olevien ei-vierekkäisten leesioiden suurinta kohtisuoraan halkaisijan tulon summa on alle 16 cm2 T2/FLAIR-poikkeavuuden perusteella).