MAPK-hemming kombinert med anti-PD1-terapi for BRAF-endrede pediatriske gliomer

Inkluderingskriterier:

Kun kohort A:

• Pasienter med histologisk bekreftet diagnose av pediatrisk høy- eller lavgradig gliom som inneholder en KIAA1549-BRAF-fusjon: Lavgradig gliom som er tilbakevendende eller progressiv ELLER Høygradig gliom som er nylig diagnostisert eller tilbakevendende ELLER
• Pasienter med NF1-assosierte gliomer eller NF1-endret gliom: Lavgradig gliom som er tilbakevendende eller progressiv ELLER Høygradig gliom som er nylig diagnostisert eller tilbakevendende ELLER Transformerende gliom som er nylig diagnostisert eller tilbakevendende

Bare kohort B:

• Pasienter med histologisk bekreftet diagnose av pediatrisk lavgradig gliom med en BRAFV600-mutasjon som er tilbakevendende eller progressiv ELLER
• Pasienter med histologisk bekreftet diagnose av ikke-hjernestamme pediatrisk høygradig gliom med BRAFV600-mutasjon som er nylig diagnostisert, tilbakevendende eller progressiv

Alle kohorter:

• Pasienter må være ≥1 og ≤26 år ved registreringstidspunktet.
• Pasienter må ha en prestasjonsstatus på Karnofsky >50 % for pasienter >16 år og Lansky >50 % for pasienter <16 år.
• Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon
• Effekten av dabrafenib, trametinib og nivolumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må pasienter i fertil alder (POCBP) og pasienter med sædproduserende reproduksjonsevne (PWSPRC) godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) fra tidspunktet for informert samtykke for varigheten av studiedeltakelsen og i 30 dager etter avsluttet terapi. POCBP må ha en negativ graviditetstest.
• Pasienter med nevrologiske mangler som er stabile i minimum 1 uke før innmelding er kvalifisert.

Merk: En detaljert nevrologisk undersøkelse skal tydelig dokumentere den nevrologiske statusen til pasienten på tidspunktet for registrering i studien.

- Pasienter som får deksametason må ha en stabil eller avtagende dose i minst 1 uke før registrering. Total deksametasondose på tidspunktet for registrering må være mindre enn eller lik 2 mg/dag totalt eller 0,5 mg/kg/dag, avhengig av hva som er minst.

Bare LGG

• Pasienter må ha fått en tidligere BRAF-hemmer (første eller andre generasjon), MEK-hemmer eller en kombinasjon. Responsen på denne behandlingen må være kjent og informasjon gis ved studieregistrering.
• Pasienter må ha kommet seg etter akutte behandlingsrelaterte toksisiteter (definert som <grad 1, ekskluderer alopecia) før de går inn i denne studien.

Kun HGG

• Pasienter må ha mottatt strålebehandling >12 uker før innskrivning.
• Pasienter må ha kommet seg etter akutte behandlingsrelaterte toksisiteter (definert som <grad 1, ekskluderer alopecia) før de går inn i denne studien.
• NF1-pasienter med transformerende gliomer og høygradige gliomer er kvalifisert uavhengig av tidligere systemisk terapi.
• Pasienter som tidligere har fått strålebehandling må ha opplevd progresjon etter stråling ELLER ha målbar sykdom definert som resttumor >1 cm i minst én dimensjon

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med spredt sykdom.
• Pasienter som tidligere har hatt strålebehandling <12 uker før registrering.
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) (med unntak av alopecia).
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler. Merk: Det vil være en 21-dagers utvaskingsperiode for alle kjemoterapeutiske midler, en utvaskingsperiode på to halveringstider for alle målrettede midler (f.eks. MAPK-hemmere), og/eller en utvaskingsperiode på 4 uker for alle antistoffbehandlinger (f.eks. , bevacizumab).
• Pasienter som har en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som dabrafenib, trametinib eller nivolumab.
• Pasienter som har fått kombinasjonsbehandling med MAPK-hemmer og sjekkpunktblokkade.

Merk: Pasienter kan ha fått MAPK-hemmer monoterapi eller sjekkpunktblokkade monoterapi.

• Pasienter som tidligere har seponert BRAF-hemmer (type 1-hemmer eller dimer-hemmer, som DAY101), MEK-hemmer eller kombinasjonen på grunn av grad 3 eller høyere toksisitet eller klinisk signifikant grad 2 toksisitet som krever seponering av behandlingen, er ikke kvalifisert.

• Pasienter med følgende:

  • Kjente autoimmune lidelser
  • Immunforstyrrelser
  • Immunsvikt
• Pasienter med Crohns sykdom, ulcerøs kolitt eller annen inflammatorisk tarmsykdom.
• Pasienter med aktiv pankreatitt eller historie med pankreatitt i løpet av de siste 3 månedene.
• Pasienter med aktiv interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt eller en historie med ILD/pneumonitt som krever behandling med systemiske steroider.
• Pasienter som har et kjent aktivt humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B eller hepatitt C-infeksjon er ikke kvalifisert. Pasienten må ha dokumentert bevis på negative tester for tilstedeværelse av HIV, Hepatitt B overflateantigen og Hepatitt C (anti-HCV-antistoff ELLER Hep C RNA-kvalitativ).
• Pasienter som har mottatt en større kirurgisk prosedyre ≤ 28 dager etter påbegynt studiebehandling, eller mindre kirurgiske prosedyrer (inkludert plassering av VP-shunt eller stereotaktisk biopsi av svulsten) ≤ 7 dager er ikke kvalifisert.
• Pasienter som tar urtepreparater. Disse medisinene inkluderer, men er ikke begrenset til, johannesurt, kava, ephedra (ma hengt), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto og ginseng. Cannabisprodukter av enhver type er ikke tillatt gjennom hele studien. Pasienter bør slutte å bruke disse urtemedisinene eller cannabisproduktene 7 dager før påmelding.
• Pasienter som er gravide. Pasienter i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest. (Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.)
• Pasienter som ammer (med mindre de har avtalt å ikke amme). Ammende pasienter er ekskludert fra denne studien på grunn av risiko for føtale og teratogene bivirkninger som sett i dyre-/menneskestudier.
• Pasienter med en klinisk signifikant urelatert systemisk sykdom (alvorlige infeksjoner eller betydelig hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunksjoner), som etter etterforskerens oppfatning ville kompromittere pasientens evne til å tolerere protokollbehandling, sette dem i ytterligere risiko for toksisitet eller ville forstyrre studieprosedyrene eller resultatene.
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet for denne studien.

• Pasienter med voluminøs svulst på bildediagnostikk er ikke kvalifisert. Stor svulst er definert som:

  • Tumor med tegn på klinisk signifikant uncal herniering eller midtlinjeforskyvning
  • Tumor med diameter >5 cm i én dimensjon på T2/FLAIR bortsett fra de pasientene med nylig diagnostisert HGG behandlet etter bestråling uten tegn til tumorprogresjon. For den sistnevnte gruppen vil en maksimal diameter for kontrastforsterkende solid eller nekrotisk svulst og T2/FLAIR-avvik være henholdsvis 5 cm og 8 cm.
  • Tumor som etter stedsetterforskerens mening viser betydelig masseeffekt
  • Metastatisk sykdom: Pasienter med ≤ 5 separate foci av metastatisk sykdom som ikke forårsaker masseeffekt på tilstøtende parenkym, og som hver måler mindre enn 0,5 cm i maksimal diameter, vil være kvalifisert for denne delen av studien. Pasienter med leptomeningeal sykdom er kvalifisert.
  • Multifokal sykdom (pasienter med multifokal parenkymsykdom vil være kvalifisert dersom summen av produktet av maksimale perpendikulære diametre av alle målbare ikke-sammenhengende lesjoner er mindre enn 16 cm2 basert på T2/FLAIR-avviket).