Β-ラクタムベースの持続注入レジメンの薬力学目標達成を最適化するための TDM に基づく ECPA プログラムの影響

主な目的

• 最適なβ-ラクタム PK/PD 目標の達成により、グラム陰性感染症が確認されている OLT レシピエントの微生物学的根絶率が向上するかどうかを検証します。
• 最適なβ-ラクタム PK/PD 目標の達成により、グラム陰性感染症が確認されている OLT レシピエントの臨床治癒率が向上するかどうかを検証します。

二次的な目的

• 初期の最適なβ-ラクタムPK/PD目標の達成の失敗を独立して予測する要因を特定すること。
• 最適なβ-ラクタム PK/PD ターゲットの達成と抗生物質耐性の発現および 90 日後の OLT 後の MDR コロニー形成の発生との関係を特定する。
• β-ラクタムの最適な PK/PD ターゲットの達成と炎症性バイオマーカー (C 反応性タンパク質 [CRP]、プロカルシトニン [PCT]、および炎症誘発性/抗炎症性サイトカイン、つまり IL-6) の変動との関連性を特定するには、 IL-1、IL-12、IL-8、IL-10、およびTNF-α);
• 肺炎、腹腔内および/または胆道感染症の場合に、感染部位での最適なβラクタムPK/PD目標の達成を評価する。

最適なβ-ラクタム PK/PD ターゲットは次のように定義されます。

1. β-ラクタマーゼ阻害剤と結合していないβ-ラクタム（セフェピム、セフタジジム、メロペネム、セフィデロコールなど）の場合：

   • 最適: 定常状態濃度 (Css)/MIC 比 > 4
   • 準最適: Css/MIC 比 = 1 ～ 4
   • 次善: Css/MIC 比 < 1

2. ベータ-ラクタムとベータ-ラクタマーゼ阻害剤を組み合わせた場合 (すなわち、ピペラシリン-タゾバクタム、セフトロザン-タゾバクタム、セフタジジム-アビバクタム、およびメロペネム-バボルバクタム):

   • 最適: β-ラクタムの Css/MIC 比 > 4 と、β-ラクタマーゼ阻害剤の最適閾値の達成 (タゾバクタムおよびアビバクタムの Css/閾値濃度 [CT] 比 > 1、またはバボルバクタムの AUC/MIC > 24) ）。
   • 準最適: 2 つの最適なしきい値のうち 1 つだけが達成されます。
   • 準最適: 2 つの最適なしきい値のいずれも達成されません。

3. ベータラクタムベースのレジメンで併用療法として投与される他の抗生物質（ホスホマイシン、チゲサイクリン、アミノグリコシドなど）の場合：

   • 最適: ホスホマイシンの AUC/MIC > 83 (対エンテロバクテラル属) または > 40.8 (対緑膿菌);チゲサイクリンの AUC/MIC > 6.96;アミノグリコシドのピーク濃度 [Cmax]/MIC 比 > 10-12 は、選択したβ-ラクタムの最適な PK/PD 目標の達成に関連します (ポイント a または b を参照)。
   • 準最適: β-ラクタムベースのレジメンにおける併用療法用に選択された薬剤の次善の PK/PD 目標と組み合わせた、β-ラクタムの最適な PK/PD 目標の達成 (ポイント a または b を参照) (すなわち、ホスホマイシン、チゲサイクリン、アミノグリコシド）、または選択した患者の準最適または次善の PK/PD 目標の達成β-ラクタム（ポイント a または b を参照）と、β-ラクタムベースのレジメン（すなわち、ホスホマイシン、チゲサイクリン、アミノグリコシド）における併用療法用に選択された薬剤の最適な PK/PD 標的との組み合わせ。
   • 次善：ホスホマイシンの AUC/MIC < 83 (対エンテロバクテラル) または < 40.8 (対緑膿菌);チゲサイクリンの AUC/MIC < 6.96。アミノグリコシドのピーク濃度 [Cmax]/MIC 比 < 10-12 と、選択したβ-ラクタムの準最適または準最適の PK/PD 目標の達成 (ポイント a または b を参照)。

この研究は前向き観察コホート組織研究となります。 重度の臓器不全の治療のために IRCCS AOUBO の内科病棟に入院した連続した成人 OLT レシピエント全員が肝移植時にこの研究に登録されます。 その後、インフォームド・コンセントを提供したすべての OLT 受容者は、最初の段階でグラム陰性病原体 (腸内細菌目と非発酵分離株の両方) によって引き起こされる文書化された感染症 (血流感染症、肺炎、腹腔内および/または胆道感染症を含む) を発症する可能性のある人を特定するためにスクリーニングされます。移植後 90 日が経過し、β-ラクタムベースのレジメンで治療を受ける予定の患者（つまり、ピペラシリン - タゾバクタム、セフタジジム、セフェピム、メロペネム、セフタジジム - アビバクタム、セフトロザン - タゾバクタム、メロペネム - バボルバクタム、イミペネム - リレバクタム、およびセフィデロコル）をリアルタイム TDM ガイド ECPA プログラムに従って使用します。 ホスホマイシン、チゲサイクリン、アミノグリコシドとの併用療法は許可されます。 グラム陰性感染症が記録されている患者のみが研究と分析に含まれます。 このアプローチにより、一部の被験者が ICU 滞在中に貴重なインフォームドコンセントを提供できない可能性を回避できます。

患者はβ-ラクタムの最初のTDM評価を受け、治療開始後+1日目に抗生物質の併用療法が許可され、その後+3、+5、および+7日目に再評価が行われます。 ベータラクタムの投与量は、十分な訓練を受けたMD臨床薬理学者がリアルタイムの臨床薬理学的アドバイスとして提供する推奨事項に従って調整されます。

リアルタイムの TDM に基づく ECPA に従った抗菌薬投与の最適化が、ボローニャの IRCCS アジエンダ病院大学における標準的な臨床実践を表しており、病院全体のプログラムの過去 3 年間で実施されたことは注目に値します。も出版されています[14,29]。 研究に参加する患者は現在の臨床慣行に従って治療され、抗生物質療法の選択は、この研究への参加とは独立して集中治療医、内科医、または感染症コンサルタントの裁量で行われます。

炎症性バイオマーカー (C 反応性タンパク質、プロカルシトニン、IL-6、IL-1、IL-12、IL-10、IL-8、および TNF-α) の同時評価は、TDM サンプルの同じ時点で実行されます。 。 抗グラム陰性菌併用療法で治療されている患者については、ホスホマイシン、チゲサイクリン、およびアミノグリコシドについても TDM 評価および関連する用量調整が行われます。

肺炎、腹腔内感染症、および/または胆道感染症の場合、可能であれば、感染部位のβ-ラクタムおよび/または他の抗生物質の濃度を測定するために、気管支肺胞洗浄液、腹水、および/またはケール管から同時サンプルが採取されます。

各患者について、2 つの異なる PK/PD 指数が計算および分析されます。1 日目に評価される初期の最適な PK/PD 目標の達成と、平均ベータによって計算される全体的な最適な PK/PD 目標の達成です。 - 異なる時点でのラクタムおよび/または他の抗生物質への曝露。

研究対象集団 重度臓器不全の治療のためボローニャ・アジエンダ・オスペダリエロ大学の内科病棟に入院し、肝移植を予定している連続した成人OLTレシピエント全員が肝移植時に研究に登録されます。彼らはインフォームドコンセントを理解し、署名することができます。

ボローニャの IRCCS アジエンダ・オスペダリエロ大学の移植後 ICU と重症臓器不全を管理する内科病棟の記録によると、年間約 120 ～ 125 件の同所性肝移植が行われており、早期感染が蔓延しています。 21% [3]。 したがって、2 年間の研究には 60 ～ 65 人の OLT 受給者が含まれることが予想されます。

サンプルサイズが 58 の場合、二項独立変数である最適なベータラクタム PK/PD 目標の達成 (X₁) に対する二項応答変数である微生物学的根絶 (Y) のロジスティック回帰は、80.57% の検出力を持ちます。の回帰から R² を仮定して、Y=1 である確率のベースラインの値 0.43 から 0.90 への変化を検出します。他の X 上の X1 は 0、2、サンプルの 85% がグループ X1=1 に属し、両側検定は 5% レベルで行われます。

サンプルサイズが 62 の場合、バイナリ応答変数 Y (臨床治癒の達成) のバイナリ独立変数 X₁ に対するロジスティック回帰は、Y=1 である確率の変化を検出する検出力が 80.22% になります。他の X に対する X1 の回帰からの R2 が 0.2 であると仮定すると、ベースラインの 0.30 から 0.80 までの値、サンプルの 85% がグループ X₁=1、および両側検定は 5% レベルで行われます。

入院患者のフォローアップが短いことを考慮すると、患者の脱落は起こらないと想定されていた。 両方の電力解析は、nQuery 9.3.1 (ROT9 プロシージャ) を使用して実行されました。

研究は以下によって構成されます。

• 倫理委員会の承認および研究実施に対する理事の許可後、2 年間の見込み採用期間（いずれの場合も 2026 年 6 月 30 日まで）。
• 記録されたグラム陰性感染症の発生から90日間の追跡期間。
• データ収集と分析は 3 か月続きます。全体の期間は約 30 か月です。患者は治療開始後 +1 日目に最初のベータラクタム TDM 評価を受け、その後 +3、+5、+7 日目に再評価を受けます。 ベータラクタムの投与量は、十分な訓練を受けたMD臨床薬理学者がリアルタイムの臨床薬理学的アドバイスとして提供する推奨事項に従って調整されます。 炎症性バイオマーカー (C 反応性タンパク質、プロカルシトニン、IL-6、IL-1、IL-12、IL-10、IL-8、および TNF-α) の同時評価は、TDM サンプルの同じ時点で実行されます。 。 サイトカイン血清レベルの評価は、ボローニャのユニークメトロポリタン研究所で行われます。 抗グラム陰性菌併用療法で治療されている患者については、ホスホマイシン、チゲサイクリン、およびアミノグリコシドについても TDM 評価および関連する用量調整が行われます。

特に、抗生物質の TDM 評価は、これらの患者の日常的な毎日のモニタリングのために収集されたのと同じ血液サンプルを使用して実行されるため、追加の血液サンプルは収集されません。

肺炎、腹腔内感染症、および/または胆道感染症の場合、可能であれば、感染部位のβ-ラクタムおよび/または他の抗生物質の濃度を測定するために、気管支肺胞洗浄液、腹水、および/またはケール管から同時サンプルが採取されます。 特に、気管支肺胞洗浄は細菌性肺炎の診断における標準治療であり、臨床実践に従って、研究に患者が含まれるかどうかとは関係なく、ICUの医師によって行われます。

注目すべきことに、抗生物質によるTDM評価を実施する提案された時点は、OLTレシピエントなどの特別な集団における標準的な臨床実践に現在採用されている時点と一致している（すなわち、抗生物質治療開始後24時間目に最初の評価を行い、その後48時間ごとに再評価する）。 。 同じプロセスは現在、一般的な炎症性バイオマーカー (C 反応性タンパク質やプロカルシトニンなど) の血清レベルの評価にも採用されています。

炎症誘発性/抗炎症性サイトカイン (IL-6、IL-1、IL-12、IL-10、IL-8、および TNF-α) の血清レベルの評価に関しては、これらの臨床検査は現在行われていません。日常的に行われますが、治療医師の裁量により特定の場合にのみ要求されます。 ただし、炎症誘発性/抗炎症性サイトカインの血清レベルの評価は、これらの患者の日常的な毎日のモニタリングのために収集されたのと同じ血液サンプルを使用して実行されるため、追加の血液サンプルは収集されません。 さらに、炎症誘発性/抗炎症性サイトカインの血清レベルの測定に必要な費用は、プロジェクトの予算に含まれる専用資金によって賄われます。