TDM-ohjatun ECPA-ohjelman vaikutus jatkuvan infuusion beetalaktaamipohjaisen hoito-ohjelman farmakodynaamisen tavoitteen saavuttamisen optimointiin

Ensisijaiset tavoitteet

• Tarkista, parantaako optimaalisten beetalaktaami-PK/PD-tavoitteiden saavuttaminen mikrobiologista hävittämisnopeutta OLT-saajilla, joilla on dokumentoituja gramnegatiivisia infektioita;
• Tarkista, parantaako optimaalisten beetalaktaami-PK/PD-tavoitteiden saavuttaminen kliinistä paranemisnopeutta OLT-saajien, joilla on dokumentoituja gramnegatiivisia infektioita.

Toissijaiset tavoitteet

• Tunnistaa tekijät, jotka ennustavat itsenäisesti epäonnistumisen varhaisen optimaalisen beetalaktaamin PK/PD-tavoitteiden saavuttamisessa;
• Tunnistaa suhde optimaalisten beetalaktaami-PK/PD-kohteiden saavuttamisen ja antibioottiresistenssin kehittymisen ja OLT:n jälkeisen MDR-kolonisaation esiintymisen välillä 90 päivän kohdalla;
• Tunnistaa beetalaktaamien optimaalisten PK/PD-kohteiden saavuttamisen ja tulehduksellisten biomarkkerien (C-reaktiivinen proteiini [CRP], prokalsitoniini [PCT] ja pro-/anti-inflammatoriset sytokiinit, nimittäin IL-6) välisen yhteyden, IL-1, IL-12, IL-8, IL-10 ja TNF-a);
• Arvioida optimaalisten beetalaktaamien PK/PD-kohteiden saavuttamista infektiokohdassa keuhkokuumeen, vatsansisäisten ja/tai sappitieinfektioiden tapauksessa.

Optimaaliset beetalaktaamin PK/PD-tavoitteet määritellään seuraavasti:

1. Beetalaktaamit, joita ei ole yhdistetty beetalaktamaasin estäjiin (eli kefepiimi, keftatsidiimi, meropeneemi ja kefiderokoli):

   • Optimaalinen: vakaan tilan pitoisuudet (Css)/MIC-suhde > 4
   • Kvasioptimaalinen: Css/MIC-suhde = 1-4
   • Suboptimaalinen: Css/MIC-suhde < 1

2. Beetalaktaami yhdistettynä beetalaktamaasin estäjiin (eli piperasilliini-tatsobaktaami, keftolotsaani-tatsobaktaami, keftatsidiimi-avibaktaami ja meropeneemi-vaborbaktaami):

   • Optimaalinen: beetalaktaamin Css/MIC-suhde > 4 yhdistettynä optimaalisen kynnysarvon saavuttamiseen beetalaktamaasin estäjille (Css/kynnyspitoisuus [CT]-suhde > 1 tatsobaktaamille ja avibaktaamille tai AUC/MIC > 24 vaborbaktaamille ).
   • Kvasioptimaalinen: vain toinen kahdesta optimaalisesta kynnysarvosta saavutetaan.
   • Suboptimaalinen: kumpaakaan kahdesta optimaalisesta kynnysarvosta ei saavuteta.

3. Muut antibiootit, joita annetaan yhdistelmähoitona beetalaktaamipohjaisissa hoito-ohjelmissa (esim. fosfomysiini, tigesykliini, aminoglykosidit):

   • Optimaalinen: AUC/MIC > 83 (Enterobacteralesia vastaan) tai > 40,8 (Pseudomonas aeruginosaa vastaan) fosfomysiinille; tigesykliinin AUC/MIC > 6,96; huippupitoisuus [Cmax]/MIC-suhde > 10-12 aminoglykosideilla, jotka liittyvät valitun beetalaktaamin optimaalisen PK/PD-kohteen saavuttamiseen (katso kohta a tai b).
   • Kvasioptimaalinen: beetalaktaamien optimaalisen PK/PD-tavoitteen saavuttaminen (katso kohta a tai b) yhdistettynä valitun aineen suboptimaaliseen PK/PD-tavoitteeseen yhdistelmähoitoa varten beetalaktaamipohjaisissa hoito-ohjelmissa (eli fosfomysiini, tigesykliini, aminoglykosidit) tai kvasioptimaalisen tai suboptimaalisen PK/PD-tavoitteen saavuttaminen valitulle beetalaktaamille (katso kohta a tai b) yhdistettynä valitun aineen optimaaliseen PK/PD-kohteeseen yhdistelmähoitoa varten beetalaktaamipohjaisissa hoito-ohjelmissa (eli fosfomysiini, tigesykliini, aminoglykosidit).
   • Suboptimaalinen: AUC/MIC < 83 (Enterobacteralesia vastaan) tai < 40,8 (Pseudomonas aeruginosaa vastaan) fosfomysiinille; AUC/MIC < 6,96 tigesykliinille; huippukonsentraatio [Cmax]/MIC-suhde < 10-12 aminoglykosideille yhdistettynä kvasioptimaalisen tai suboptimaalisen PK/PD-kohteen saavuttamiseen valitulle beetalaktaamille (katso kohta a tai b).

Tutkimus on prospektiivinen havainnollinen kohorttikudostutkimus. Kaikki peräkkäiset aikuiset OLT:n saajat, jotka on otettu IRCCS AOUBOn sisätautien osastolle vaikean elinten vajaatoiminnan hoitoon, otetaan mukaan tutkimukseen maksansiirron yhteydessä. Myöhemmin kaikki tietoisen suostumuksen antaneet OLT-saajat seulotaan sen tunnistamiseksi, kenelle kehittyy gramnegatiivisten patogeenien (sekä Enterobacterales että ei-fermentoivat isolaatit) aiheuttamat dokumentoidut infektiot (mukaan lukien verenkiertoinfektiot, keuhkokuume, vatsansisäiset ja/tai sappitieinfektiot). 90 päivää elinsiirron jälkeen ja ketä hoidetaan beetalaktaamipohjaisilla hoito-ohjelmilla (eli piperasilliini-tatsobaktaami, keftatsidiimi, kefepiimi, meropeneemi, keftatsidiimi-avibaktaami, keftolotsaani-tatsobaktaami, meropeneemi-vaborbaktaami, imipeneemi-relebaktaami ja kefiderokoli) reaaliaikaisen TDM-ohjatun ECPA-ohjelman mukaisesti. Samanaikainen hoito fosfomysiinillä, tigesykliinillä ja aminoglykosideilla sallitaan. Vain potilaat, joilla on dokumentoituja gramnegatiivisia infektioita, otetaan mukaan tutkimukseen ja analyysiin. Tällä lähestymistavalla voitaisiin välttää joidenkin tutkimushenkilöiden mahdollinen kyvyttömyys antaa arvokasta tietoista suostumusta teho-osaston aikana.

Potilaille tehdään ensimmäinen beetalaktaamin TDM-arviointi ja samanaikainen antibioottihoito päivänä +1 hoidon aloittamisen jälkeen ja myöhemmät uudelleenarvioinnit päivinä +3, +5 ja +7. Beetalaktaamin annostus säädetään hyvin koulutettujen lääketieteellisten farmakologien suositusten mukaisesti reaaliaikaisessa kliinisessä farmakologisessa neuvonnassa.

On huomionarvoista, että mikrobilääkkeiden annostelun optimointi reaaliaikaisen TDM-ohjatun ECPA:n mukaan edustaa normaalia kliinistä käytäntöä IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria of Bolognassa, ja viimeisen kolmen vuoden aikana on toteutettu sairaalan laajuinen ohjelma. julkaistu myös [14,29]. Tutkimukseen osallistuvia potilaita hoidetaan nykyisen kliinisen käytännön mukaisesti, mikä edellyttää antibioottihoidon valintaa tehohoitolääkäreiden, sisätautilääkärien tai infektiotautikonsulttien harkinnan mukaan riippumatta siitä, ovatko ne tässä tutkimuksessa mukana.

Tulehduksellisten biomarkkerien (eli C-reaktiivisen proteiinin, prokalsitoniinin, IL-6:n, IL-1:n, IL-12:n, IL-10:n, IL-8:n ja TNF-alfan) samanaikainen arviointi suoritetaan samoissa aikapisteissä TDM-näytteiden kanssa. . Potilaille, joita hoidetaan anti-Gram-negatiivisilla yhdistelmähoito-ohjelmilla, TDM-arvioinnit ja niihin liittyvät annostuksen muutokset tehdään myös fosfomysiinille, tigesykliinille ja aminoglykosideille.

Keuhkokuumeen, vatsansisäisten ja/tai sappitieinfektioiden tapauksessa otetaan samanaikaisesti näytteitä bronkoalveolaarisesta huuhtelusta, vatsanesteestä ja/tai Kehr-letkusta beetalaktaamien ja/tai muiden antibioottipitoisuuksien määrittämiseksi infektiokohdassa, kun se on mahdollista.

Kullekin potilaalle lasketaan ja analysoidaan kaksi erilaista PK/PD-indeksiä: varhaisen optimaalisen PK/PD-tavoitteen saavuttaminen, arvioituna päivänä +1, ja kokonaisoptimaalisen PK/PD-tavoitteen saavuttaminen, joka lasketaan keskimääräisen beetan avulla. -laktaamille ja/tai muille antibiooteille altistuminen eri ajankohtina.

Tutkimuspopulaatio Kaikki peräkkäiset aikuiset OLT-saajat, jotka on otettu IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bolognan sisätautien osastolle vaikean elimen vajaatoiminnan hoitoon ja joille on määrä suorittaa maksansiirto, otetaan mukaan tutkimukseen maksansiirron aikana, kun he voivat ymmärtää ja allekirjoittaa tietoisen suostumuksen.

Elinsiirron jälkeisen teho-osaston ja IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria of Bolognan vakavan elinten vajaatoiminnan hoidon sisätautiosaston tietojen mukaan vuosittain tehdään noin 120–125 ortotooppista maksansiirtoa, joissa esiintyy varhaista infektiota. 21 % [3]. Odotamme siis ottavan mukaan 60-65 OLT-saanutta kahden vuoden aikana.

Kun otoskoko on 58, binäärivastemuuttujan, mikrobiologisen hävittämisen (Y) logistisella regressiolla binäärisellä riippumattomalla muuttujalla, optimaalisten beetalaktaami-PK/PD-tavoitteiden (X₁) saavuttaminen, on 80,57 % tehoa. havaita muutoksen todennäköisyydessä, että Y=1 arvosta 0,43 lähtötilanteessa 0,90:een, olettaen, että R² X1:n regressio muille X:ille on 0,2, 85 % näytteistä on ryhmässä X1 = 1 ja että kaksipuolinen testi tehdään 5 %:n tasolla.

Kun otoskoko on 62, binäärivastemuuttujan Y (kliinisen paranemisen saavuttaminen) logistisella regressiolla binäärisestä riippumattomasta muuttujasta X1 on 80,22 %:n teho havaita muutos todennäköisyydessä, että Y=1 arvo 0,30 lähtötilanteessa arvoon 0,80, olettaen, että R2 X1:n regressiosta muille X:ille on 0,2, 85 % näytteistä on ryhmässä X1=1 ja että kaksipuolinen testi tehdään 5 % tasolla.

Potilaiden seurannan lyhyyden vuoksi oletettiin, että potilaiden keskeyttäminen ei tapahdu. Molemmat tehoanalyysit suoritettiin käyttämällä nQuery 9.3.1:tä (ROT9-menettely).

Tutkimus koostuu:

• 2 vuoden mahdollinen rekrytointijakso eettisten toimikuntien hyväksynnistä ja johtokuntien luvista tutkimuksen suorittamiseen (joka tapauksessa viimeistään 30. kesäkuuta 2026);
• 90 päivän seurantajakso dokumentoitujen gramnegatiivisten infektioiden esiintymisestä;
• Tiedonkeruu ja analyysi, joka kestää 3 kuukautta. Kokonaiskesto on noin 30 kuukautta Potilaille tehdään ensimmäinen beetalaktaami-TDM-arviointi päivänä +1 hoidon aloittamisen jälkeen ja myöhemmät uudelleenarvioinnit päivinä +3, +5 ja +7. Beetalaktaamin annostus säädetään hyvin koulutettujen lääketieteellisten farmakologien suositusten mukaisesti reaaliaikaisessa kliinisessä farmakologisessa neuvonnassa. Tulehduksellisten biomarkkerien (eli C-reaktiivisen proteiinin, prokalsitoniinin, IL-6:n, IL-1:n, IL-12:n, IL-10:n, IL-8:n ja TNF-alfan) samanaikainen arviointi suoritetaan samoissa aikapisteissä TDM-näytteiden kanssa. . Sytokiinien seerumitasojen arviointi suoritetaan Unique Metropolitan Laboratoryssa Bolognassa. Potilaille, joita hoidetaan anti-Gram-negatiivisilla yhdistelmähoito-ohjelmilla, TDM-arvioinnit ja niihin liittyvät annostuksen muutokset tehdään myös fosfomysiinille, tigesykliinille ja aminoglykosideille.

Erityisesti antibiootti-TDM-arvioinnit suoritetaan käyttämällä samaa verinäytettä, joka on kerätty näiden potilaiden rutiininomaiseen päivittäiseen seurantaan, joten ylimääräisiä verinäytteitä ei kerätä.

Keuhkokuumeen, vatsansisäisten ja/tai sappitieinfektioiden tapauksessa otetaan samanaikaisesti näytteitä bronkoalveolaarisesta huuhtelusta, vatsanesteestä ja/tai Kehr-letkusta beetalaktaamien ja/tai muiden antibioottipitoisuuksien määrittämiseksi infektiokohdassa, kun se on mahdollista. Erityisesti bronkoalveolaarinen huuhtelu edustaa hoidon standardia bakteeriperäisen keuhkokuumeen diagnosoinnissa, ja teho-osaston lääkärit suorittavat sen kliinisen käytännön mukaisesti ja riippumatta siitä, onko potilas mukana tutkimuksessa.

Erityisesti ehdotetut aikapisteet, joissa antibiootti-TDM-arviointi suoritetaan, ovat yhdenmukaisia ​​nykyisten standardien kliinisen käytännön kanssa erityisryhmissä, kuten OLT-saajissa (ts. ensimmäinen arviointi 24 tunnin kuluttua antibioottihoidon aloittamisesta ja jatkoarviointi 48 tunnin välein). . Samaa menetelmää käytetään tällä hetkellä myös yleisten tulehduksellisten biomarkkerien (eli C-reaktiivisen proteiinin ja prokalsitoniinin) seerumitasojen arvioimiseen.

Mitä tulee pro/anti-inflammatoristen sytokiinien (eli IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 ja TNF-alfa) seerumin tasojen arvioimiseen, nämä laboratoriotestit eivät ole tällä hetkellä suoritetaan rutiininomaisesti, mutta niitä pyydetään vain erityistapauksissa hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Pro/anti-inflammatoristen sytokiinien seerumitasojen arviointi suoritetaan kuitenkin käyttämällä samaa verinäytettä, joka on kerätty näiden potilaiden rutiininomaiseen päivittäiseen seurantaan, joten lisää verinäytteitä ei kerätä. Lisäksi pro/anti-inflammatoristen sytokiinien seerumipitoisuuksien määrittämiseen tarvittavat kustannukset katetaan hankkeen budjettiin sisältyvillä varoilla.