Auswirkungen eines TDM-gesteuerten ECPA-Programms zur Optimierung der pharmakodynamischen Zielerreichung einer kontinuierlichen Infusionstherapie auf Beta-Lactam-Basis

Primäre Ziele

• Überprüfen Sie, ob das Erreichen optimaler Beta-Lactam-PK/PD-Ziele die Rate der mikrobiologischen Eradikation bei OLT-Empfängern mit dokumentierten gramnegativen Infektionen verbessert;
• Überprüfen Sie, ob das Erreichen optimaler Beta-Lactam-PK/PD-Ziele die klinische Heilungsrate bei OLT-Empfängern mit dokumentierten gramnegativen Infektionen verbessert.

Sekundäre Ziele

• Identifizierung von Faktoren, die unabhängig voneinander das Scheitern bei der Erreichung früher optimaler Beta-Lactam-PK/PD-Ziele vorhersagen;
• Ermittlung des Zusammenhangs zwischen dem Erreichen optimaler Beta-Lactam-PK/PD-Ziele und der Entwicklung einer Antibiotikaresistenz sowie dem Auftreten einer MDR-Kolonisierung nach OLT nach 90 Tagen;
• Um den Zusammenhang zwischen dem Erreichen optimaler PK/PD-Ziele für Beta-Lactame und der Variation von Entzündungsbiomarkern (C-reaktives Protein [CRP], Procalcitonin [PCT] und pro-/antiinflammatorische Zytokine, nämlich IL-6, zu identifizieren, IL-1, IL-12, IL-8, IL-10 und TNF-α);
• Um das Erreichen optimaler Beta-Lactam-PK/PD-Ziele an der Infektionsstelle bei Lungenentzündung, intrabdominalen und/oder biliären Infektionen zu bewerten.

Optimale Beta-Lactam-PK/PD-Ziele werden wie folgt definiert:

1. Für Beta-Lactame, die nicht mit Beta-Lactamase-Inhibitoren gekoppelt sind (d. h. Cefepim, Ceftazidim, Meropenem und Cefiderocol):

   • Optimal: Steady-State-Konzentrationen (Css)/MIC-Verhältnis > 4
   • Quasi-optimal: Css/MIC-Verhältnis = 1-4
   • Suboptimal: CSS/MIC-Verhältnis < 1

2. Für Beta-Lactam in Kombination mit Beta-Lactamase-Inhibitoren (d. h. Piperacillin-Tazobactam, Ceftolozan-Tazobactam, Ceftazidim-Avibactam und Meropenem-Vaborbactam):

   • Optimal: ein Css/MIC-Verhältnis > 4 für Beta-Lactam in Verbindung mit dem Erreichen eines optimalen Schwellenwerts für Beta-Lactamase-Inhibitoren (Css/Threshold-Konzentration [CT]-Verhältnis > 1 für Tazobactam und Avibactam oder AUC/MIC > 24 für Vaborbactam). ).
   • Quasi-optimal: Nur einer der beiden optimalen Schwellenwerte wird erreicht.
   • Suboptimal: Keiner der beiden optimalen Schwellenwerte wird erreicht.

3. Für andere Antibiotika, die als Kombinationstherapie in Beta-Lactam-basierten Therapien verabreicht werden (z. B. Fosfomycin, Tigecyclin, Aminoglykoside):

   • Optimal: eine AUC/MIC > 83 (gegen Enterobacterales) oder > 40,8 (gegen Pseudomonas aeruginosa) für Fosfomycin; eine AUC/MIC > 6,96 für Tigecyclin; ein Verhältnis der Spitzenkonzentration [Cmax]/MHK > 10-12 für Aminoglykoside, verbunden mit dem Erreichen des optimalen PK/PD-Ziels für das ausgewählte Beta-Lactam (siehe Punkt a oder b).
   • Quasi-optimal: Erreichen des optimalen PK/PD-Ziels für Beta-Lactame (siehe Punkt a oder b), gepaart mit suboptimalem PK/PD-Ziel des ausgewählten Wirkstoffs für die Kombinationstherapie in Beta-Lactam-basierten Therapien (d. h. Fosfomycin, Tigecyclin, Aminoglykoside) oder Erreichen eines quasi-optimalen oder suboptimalen PK/PD-Ziels für das ausgewählte Beta-Lactam (siehe Punkt a oder b) gekoppelt mit einem optimalen PK/PD-Ziel des ausgewählten Wirkstoffs für die Kombinationstherapie in Beta-Lactam-basierten Therapien (d. h. Fosfomycin, Tigecyclin, Aminoglykoside).
   • Suboptimal: eine AUC/MIC < 83 (gegen Enterobacterales) oder < 40,8 (gegen Pseudomonas aeruginosa) für Fosfomycin; eine AUC/MIC < 6,96 für Tigecyclin; eine Spitzenkonzentration [Cmax]/MIC-Verhältnis < 10-12 für Aminoglykoside, verbunden mit dem Erreichen eines quasi-optimalen oder suboptimalen PK/PD-Ziels für das ausgewählte Beta-Lactam (siehe Punkt a oder b).

Bei der Studie handelt es sich um eine prospektive beobachtende Kohorten-Gewebestudie. Alle aufeinanderfolgenden erwachsenen OLT-Empfänger, die zur Behandlung von schwerem Organversagen in die Abteilung für Innere Medizin des IRCCS AOUBO aufgenommen wurden, werden zum Zeitpunkt der Lebertransplantation in die Studie aufgenommen. Anschließend werden alle OLT-Empfänger, die eine Einverständniserklärung abgegeben haben, darauf untersucht, wer zunächst eine dokumentierte Infektion (einschließlich Blutkreislaufinfektionen, Lungenentzündung, intrabdominale und/oder biliäre Infektionen) entwickeln wird, die durch gramnegative Krankheitserreger (sowohl Enterobacterales als auch nicht fermentierende Isolate) verursacht wird 90 Tage nach der Transplantation und wer mit Beta-Lactam-basierten Therapien (nämlich Piperacillin-Tazobactam, Ceftazidim, Cefepim, Meropenem, Ceftazidim-Avibactam, Ceftolozan-Tazobactam, Meropenem-Vaborbactam, Imipenem-Relebactam und Cefiderocol) gemäß einem TDM-gesteuerten Echtzeit-ECPA-Programm. Eine gleichzeitige Therapie mit Fosfomycin, Tigecyclin und Aminoglykosiden ist zulässig. In die Studie und in die Analyse werden nur Patienten mit dokumentierten gramnegativen Infektionen einbezogen. Dieser Ansatz würde es ermöglichen, die mögliche Unfähigkeit einiger Probanden zu vermeiden, während des Aufenthalts auf der Intensivstation eine wertvolle Einverständniserklärung abzugeben.

Die Patienten werden einer ersten TDM-Untersuchung auf Beta-Lactam unterzogen und dürfen am Tag +1 nach Beginn der Therapie eine begleitende Antibiotikatherapie erhalten, gefolgt von erneuten Untersuchungen an den Tagen +3, +5 und +7. Die Beta-Lactam-Dosierung wird gemäß den Empfehlungen gut ausgebildeter klinischer Pharmakologen von MD im Rahmen einer klinischen pharmakologischen Echtzeitberatung angepasst.

Es ist bemerkenswert, dass die Optimierung der antimikrobiellen Dosierung gemäß einer TDM-gesteuerten ECPA in Echtzeit die klinische Standardpraxis am IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria von Bologna darstellt, wobei in den letzten drei Jahren ein krankenhausweites Programm implementiert wurde, as auch veröffentlicht [14,29]. Die in die Studie einbezogenen Patienten werden gemäß der aktuellen klinischen Praxis behandelt, was bedeutet, dass die Wahl der Antibiotikatherapie unabhängig von der Aufnahme in diese Studie im Ermessen von Intensivärzten, Internisten oder Beratern für Infektionskrankheiten liegt.

Die gleichzeitige Bewertung entzündlicher Biomarker (d. h. C-reaktives Protein, Procalcitonin, IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 und TNF-alfa) wird zu den gleichen Zeitpunkten wie TDM-Proben durchgeführt . Bei Patienten, die mit Anti-Gram-negativen Kombinationstherapien behandelt werden, werden TDM-Bewertungen und damit verbundene Dosisanpassungen auch für Fosfomycin, Tigecyclin und Aminoglykoside durchgeführt.

Im Falle einer Lungenentzündung, intraabdominalen und/oder biliären Infektionen werden begleitend Proben aus bronchoalveolärer Lavage, Bauchflüssigkeit und/oder dem Kehr-Röhrchen entnommen, um die Konzentration von Beta-Lactamen und/oder anderen Antibiotika an der Infektionsstelle zu bestimmen, sofern dies möglich ist.

Für jeden Patienten werden zwei verschiedene PK/PD-Indizes berechnet und analysiert: das Erreichen des frühen optimalen PK/PD-Ziels, bewertet am Tag +1, und das Erreichen des insgesamt optimalen PK/PD-Ziels, berechnet anhand des durchschnittlichen Beta -Lactam- und/oder andere Antibiotika-Exposition zu den verschiedenen Zeitpunkten.

Studienpopulation Alle aufeinanderfolgenden erwachsenen OLT-Empfänger, die zur Behandlung von schwerem Organversagen in die Abteilung für Innere Medizin des IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna aufgenommen wurden und für die eine Lebertransplantation geplant ist, werden zum Zeitpunkt der Lebertransplantation in die Studie aufgenommen Sie werden in der Lage sein, die Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterschreiben.

Den Aufzeichnungen der Posttransplantations-Intensivstation und der Abteilung für Innere Medizin für die Behandlung von schwerem Organversagen des IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria in Bologna zufolge werden etwa 120–125 orthotope Lebertransplantationen pro Jahr durchgeführt, wobei frühe Infektionen vorherrschen von 21 % [3]. Folglich gehen wir davon aus, dass wir in den zwei Jahren der Studie 60–65 OLT-Empfänger einbeziehen werden.

Wenn die Stichprobengröße 58 beträgt, hat eine logistische Regression einer binären Antwortvariablen, der mikrobiologischen Eradikation (Y), auf einer binären unabhängigen Variablen, dem Erreichen optimaler Beta-Lactam-PK/PD-Ziele (X₁), eine Aussagekraft von 80,57 % Erkennen Sie eine Änderung der Wahrscheinlichkeit, dass Y=1 ist, von einem Wert von 0,43 zu Beginn auf 0,90, unter Annahme des R² aus der Regression von X₁ auf anderen Xs 0,2 beträgt, 85 % der Proben zur Gruppe X₁=1 gehören und dass der zweiseitige Test auf dem 5 %-Niveau durchgeführt wird.

Wenn die Stichprobengröße 62 beträgt, hat eine logistische Regression einer binären Antwortvariablen Y (Erreichen einer klinischen Heilung) auf eine binäre unabhängige Variable X₁ eine Aussagekraft von 80,22 %, um eine Änderung der Wahrscheinlichkeit zu erkennen, dass Y=1 ist Ein Wert von 0,30 zu Beginn bis 0,80, vorausgesetzt, dass der R² aus der Regression von X₁ auf andere Xs 0,2 beträgt, sind 85 % der Proben in der Gruppe X₁=1 und dass der zweiseitige Test auf dem 5 %-Niveau durchgeführt wird.

Angesichts der Kürze der stationären Nachbeobachtungszeit wurde davon ausgegangen, dass es nicht zu einem Studienabbruch kommen wird. Beide Leistungsanalysen wurden mit nQuery 9.3.1 (ROT9-Verfahren) durchgeführt.

Die Studie wird verfasst von:

• eine voraussichtliche Rekrutierungsfrist von zwei Jahren nach der Genehmigung der Ethikkommissionen und der Genehmigung der Direktionen zur Durchführung der Studie (in jedem Fall nicht später als 30. Juni 2026);
• Nachbeobachtungszeitraum von 90 Tagen ab dem Auftreten dokumentierter gramnegativer Infektionen;
• Datenerfassung und -analyse, die 3 Monate dauern wird. Für eine Gesamtdauer von etwa 30 Monaten werden die Patienten am Tag +1 nach Beginn der Therapie einer ersten Beta-Lactam-TDM-Beurteilung und anschließenden Neubeurteilungen an den Tagen +3, +5 und +7 unterzogen. Die Beta-Lactam-Dosierung wird gemäß den Empfehlungen gut ausgebildeter klinischer Pharmakologen von MD im Rahmen einer klinischen pharmakologischen Echtzeitberatung angepasst. Die gleichzeitige Bewertung entzündlicher Biomarker (d. h. C-reaktives Protein, Procalcitonin, IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 und TNF-alfa) wird zu den gleichen Zeitpunkten wie TDM-Proben durchgeführt . Die Beurteilung der Zytokin-Serumspiegel wird im Unique Metropolitan Laboratory in Bologna durchgeführt. Bei Patienten, die mit Anti-Gram-negativen Kombinationstherapien behandelt werden, werden TDM-Bewertungen und damit verbundene Dosisanpassungen auch für Fosfomycin, Tigecyclin und Aminoglykoside durchgeführt.

Insbesondere werden Antibiotika-TDM-Bewertungen durchgeführt, indem dieselbe Blutprobe verwendet wird, die für die routinemäßige tägliche Überwachung dieser Patienten entnommen wurde, sodass keine zusätzlichen Blutproben entnommen werden.

Im Falle einer Lungenentzündung, intraabdominalen und/oder biliären Infektionen werden begleitend Proben aus bronchoalveolärer Lavage, Bauchflüssigkeit und/oder dem Kehr-Röhrchen entnommen, um die Konzentration von Beta-Lactamen und/oder anderen Antibiotika an der Infektionsstelle zu bestimmen, sofern dies möglich ist. Insbesondere stellt die bronchoalveoläre Lavage den Behandlungsstandard für die Diagnose einer bakteriellen Lungenentzündung dar und wird von Intensivärzten entsprechend der klinischen Praxis und unabhängig von der Einbeziehung des Patienten in die Studie durchgeführt.

Bemerkenswert ist, dass die vorgeschlagenen Zeitpunkte, zu denen die Antibiotika-TDM-Beurteilung durchgeführt wird, mit denen übereinstimmen, die derzeit für die klinische Standardpraxis in speziellen Bevölkerungsgruppen, wie z. B. OLT-Empfängern, gelten (d. h. erste Beurteilung 24 Stunden nach Beginn der Antibiotikatherapie, weitere Neubeurteilung alle 48 Stunden). . Das gleiche Verfahren wird derzeit auch für die Beurteilung der Serumspiegel häufiger Entzündungsbiomarker (d. h. C-reaktives Protein und Procalcitonin) angewendet.

Im Hinblick auf die Beurteilung der Serumspiegel von pro-/antiinflammatorischen Zytokinen (d. h. IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 und TNF-alfa) sind diese Labortests derzeit nicht verfügbar routinemäßig durchgeführt, jedoch nur in bestimmten Fällen nach Ermessen des behandelnden Arztes erforderlich. Die Beurteilung der Serumspiegel entzündungsfördernder/antiinflammatorischer Zytokine erfolgt jedoch unter Verwendung derselben Blutprobe, die auch für die routinemäßige tägliche Überwachung dieser Patienten entnommen wurde, sodass keine zusätzlichen Blutproben entnommen werden. Darüber hinaus werden die Kosten für die Bestimmung der Serumspiegel entzündungsfördernder/entzündungshemmender Zytokine durch spezielle Mittel im Projektbudget gedeckt.