Virkningen af ​​et TDM-guidet ECPA-program til optimering af farmakodynamisk målopnåelse af kontinuert infusion beta-lactam-baseret regime

Primære mål

• Kontroller, om opnåelsen af ​​optimale beta-lactam PK/PD-mål forbedrer hastigheden af ​​mikrobiologisk udryddelse hos OLT-recipienter med dokumenterede gramnegative infektioner;
• Kontroller, om opnåelsen af ​​optimale beta-lactam PK/PD-mål forbedrer hastigheden af ​​klinisk helbredelse hos OLT-modtagere med dokumenterede gramnegative infektioner.

Sekundære mål

• At identificere faktorer, der uafhængigt forudsiger fejl i at opnå tidlige optimale beta-lactam PK/PD-mål;
• At identificere forholdet mellem opnåelse af optimale beta-lactam PK/PD-mål og udvikling af antibiotikaresistens og post-OLT MDR-kolonisering efter 90 dage;
• At identificere sammenhængen mellem opnåelse af optimale PK/PD-mål for beta-lactamer og variation af inflammatoriske biomarkører (C-reaktivt protein [CRP], procalcitonin [PCT] og pro-/anti-inflammatoriske cytokiner, nemlig IL-6, IL-1, IL-12, IL-8, IL-10 og TNF-a);
• At evaluere opnåelsen af ​​optimale beta-lactamer PK/PD-mål på infektionsstedet i tilfælde af lungebetændelse, intrabdominale og/eller galdeinfektioner.

Optimale beta-lactam PK/PD-mål vil blive defineret som følger:

1. For beta-lactamer, der ikke er koblet med beta-lactamase-hæmmere (dvs. cefepim, ceftazidim, meropenem og cefiderocol):

   • Optimalt: steady state-koncentrationer (Css)/MIC-forhold > 4
   • Kvasi-optimal: Css/MIC-forhold = 1-4
   • Suboptimal: Css/MIC-forhold < 1

2. For beta-lactam kombineret med beta-lactamase-hæmmere (dvs. piperacillin-tazobactam, ceftolozane-tazobactam, ceftazidim-avibactam og meropenem-vaborbactam):

   • Optimalt: et Css/MIC-forhold > 4 for beta-lactam kombineret med opnåelse af en optimal tærskel for beta-lactamase-hæmmere (Css/tærskelkoncentration [CT]-forhold > 1 for tazobactam og avibactam, eller AUC/MIC > 24 for vaborbactam ).
   • Kvasi-optimal: kun én af de to optimale tærskler nås.
   • Suboptimal: ingen af ​​de to optimale tærskler nås.

3. For andre antibiotika administreret som kombinationsbehandling i beta-lactam-baserede regimer (dvs. fosfomycin, tigecyclin, aminoglykosider):

   • Optimal: en AUC/MIC > 83 (mod Enterobacterales) eller > 40,8 (mod Pseudomonas aeruginosa) for fosfomycin; en AUC/MIC > 6,96 for tigecyclin; en maksimal koncentration [Cmax]/MIC-forhold > 10-12 for aminoglykosider forbundet med opnåelsen af ​​det optimale PK/PD-mål for den valgte beta-lactam (se punkt a eller b).
   • Kvasi-optimal: opnåelse af optimalt PK/PD-mål for beta-lactamer (se punkt a eller b) kombineret med suboptimalt PK/PD-mål for udvalgt middel til kombinationsbehandling i beta-lactam-baserede regimer (dvs. fosfomycin, tigecyclin, aminoglykosider) eller opnåelse af et kvasi-optimalt eller suboptimalt PK/PD-mål for den valgte beta-lactam (se punkt a eller b) kombineret med optimalt PK/PD-mål for udvalgt middel til kombinationsterapi i beta-lactam-baserede regimer (dvs. fosfomycin, tigecyclin, aminoglykosider).
   • Suboptimal: en AUC/MIC < 83 (mod Enterobacterales) eller < 40,8 (mod Pseudomonas aeruginosa) for fosfomycin; en AUC/MIC < 6,96 for tigecyclin; en topkoncentration [Cmax]/MIC-forhold < 10-12 for aminoglykosider kombineret med opnåelse af et kvasi-optimalt eller suboptimalt PK/PD-mål for den valgte beta-lactam (se punkt a eller b).

Undersøgelsen vil være en prospektiv observationel kohorte-vævsundersøgelse. Alle på hinanden følgende voksne OLT-modtagere indlagt på internmedicinsk afdeling på IRCCS AOUBO til behandling af alvorlig organsvigt vil blive tilmeldt undersøgelsen på tidspunktet for levertransplantation. Efterfølgende vil alle OLT-modtagere, der giver informeret samtykke, blive screenet for at identificere, hvem der vil udvikle en dokumenteret infektion (herunder blodbaneinfektioner, lungebetændelse, intrabdominale og/eller galdeinfektioner) forårsaget af Gram-negative patogener (både Enterobacterales og ikke-fermenterende isolater) i den første 90 dage efter transplantation og som vil blive behandlet med beta-lactam-baseret regimer (nemlig piperacillin-tazobactam, ceftazidim, cefepim, meropenem, ceftazidim-avibactam, ceftolozane-tazobactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-relebactam og cefiderocol) i henhold til en real-time TDM-program-guidet ECPA. Samtidig behandling med fosfomycin, tigecyclin og aminoglykosider er tilladt. Kun patienter med dokumenterede Gram-negative infektioner vil indgå i undersøgelsen og analysen. Denne tilgang ville gøre det muligt at undgå nogle forsøgspersoners mulige manglende evne til at give et værdifuldt informeret samtykke under intensivophold.

Patienterne vil gennemgå den første TDM-vurdering for beta-lactam og tilladte samtidige antibiotikabehandlinger på dag +1 efter start af terapi og efterfølgende revurderinger på dag +3, +5 og +7. Beta-lactam dosering vil blive justeret i henhold til anbefalinger givet af veluddannede MD Clinical Farmakologer i en real-time klinisk farmakologisk rådgivning.

Det er bemærkelsesværdigt, at optimeringen af ​​antimikrobiel dosering i henhold til en real-time TDM-guidet ECPA repræsenterer standard klinisk praksis ved IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria i Bologna, med implementeringen i de sidste tre år af et hospitalsdækkende program, som også offentliggjort [14,29]. Patienter, der indgår i undersøgelsen, vil blive behandlet i henhold til gældende klinisk praksis, hvilket indebærer valg af antibiotikabehandling efter skøn fra intensivlæger, internister eller infektionssygdomskonsulenter uafhængigt af inddragelsen i denne undersøgelse.

Samtidig vurdering af inflammatoriske biomarkører (dvs. C-reaktivt protein, procalcitonin, IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 og TNF-alfa) vil blive udført på samme tidspunkter for TDM-prøver . For patienter behandlet med anti-Gram-negative kombinationsregimer vil TDM-vurderinger og tilhørende dosisjusteringer også blive udført for fosfomycin, tigecyclin og aminoglykosider.

I tilfælde af lungebetændelse, intrabdominale og/eller galdeinfektioner, vil samtidige prøver blive indsamlet fra bronkoalveolær lavage, abdominalvæske og/eller Kehrs rør for at bestemme beta-lactamer og/eller andre antibiotikakoncentrationer på infektionsstedet, når det er muligt.

For hver patient vil to forskellige PK/PD-indekser blive beregnet og analyseret: opnåelsen af ​​det tidlige optimale PK/PD-mål, vurderet på dag +1, og opnåelsen af ​​det overordnede optimale PK/PD-mål, beregnet ved hjælp af gennemsnitlig beta -eksponering af laktam og/eller andre antibiotika på de forskellige tidspunkter.

Undersøgelsespopulation Alle på hinanden følgende voksne OLT-modtagere, der er indlagt på internmedicinsk afdeling på IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna til behandling af alvorlig organsvigt, og som vil blive planlagt til levertransplantation, vil blive tilmeldt undersøgelsen på tidspunktet for levertransplantation, når de vil være i stand til at forstå og underskrive det informerede samtykke.

Ifølge optegnelser fra ICU efter transplantation og internmedicinsk afdeling til behandling af alvorlig organsvigt på IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria i Bologna, udføres ca. 120-125 ortotopiske levertransplantationer om året med en forekomst af tidlig infektion på 21 % [3]. Vi vil derfor forvente at inkludere 60-65 OLT-modtagere i løbet af undersøgelsens to år.

Når prøvestørrelsen er 58, vil en logistisk regression af en binær responsvariabel, mikrobiologisk udryddelse (Y), på en binær uafhængig variabel, opnåelse af optimale beta-lactam PK/PD-mål (X₁), have 80,57 % effekt til at detekter en ændring i sandsynligheden for, at Y=1 fra en værdi på 0,43 ved baseline til 0,90, under antagelse af R² fra regressionen af X1 på andre X'er er 0,2, 85% af prøverne er i gruppe X1=1, og at den tosidede test udføres på 5% niveau.

Når stikprøvestørrelsen er 62, vil en logistisk regression af en binær responsvariabel Y (opnåelse af klinisk helbredelse) på en binær uafhængig variabel, X₁, have 80,22 % magt til at detektere en ændring i sandsynligheden for, at Y=1 fra en værdi på 0,30 ved baseline til 0,80, idet det antages, at R² fra regressionen af ​​X1 på andre X er 0,2, 85% af prøverne er i gruppe X1=1, og at den tosidede test er udført på 5% niveau.

I lyset af den korte opfølgning på de indlagte patienter blev det antaget, at patienters frafald ikke vil forekomme. Begge effektanalyser blev udført ved hjælp af nQuery 9.3.1 (ROT9-procedure).

Undersøgelsen vil blive sammensat af:

• en potentiel rekrutteringsperiode på 2 år efter etiske komitéers godkendelser og direktoraters tilladelser til at udføre undersøgelsen (i alle tilfælde senest den 30. juni 2026);
• Opfølgningsperiode på 90 dage fra forekomsten af ​​dokumenterede gramnegative infektioner;
• Dataindsamling og analyse, der vil vare 3 måneder I en samlet varighed på ca. 30 måneder Patienterne vil gennemgå den første beta-lactam TDM-vurdering på dag +1 efter start af terapi og efterfølgende revurderinger på dag +3, +5 og +7. Beta-lactam dosering vil blive justeret i henhold til anbefalinger givet af veluddannede MD Clinical Farmakologer i en real-time klinisk farmakologisk rådgivning. Samtidig vurdering af inflammatoriske biomarkører (dvs. C-reaktivt protein, procalcitonin, IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 og TNF-alfa) vil blive udført på samme tidspunkter for TDM-prøver . Vurderingen af ​​cytokinserumniveauer vil blive udført på Unique Metropolitan Laboratory i Bologna. For patienter behandlet med anti-Gram-negative kombinationsregimer vil TDM-vurderinger og tilhørende dosisjusteringer også blive udført for fosfomycin, tigecyclin og aminoglykosider.

Især vil antibiotika-TDM-vurderinger blive udført ved at bruge den samme blodprøve, der er indsamlet til den daglige rutinemæssige overvågning af disse patienter, således at der ikke vil blive indsamlet yderligere blodprøver.

I tilfælde af lungebetændelse, intrabdominale og/eller galdeinfektioner, vil samtidige prøver blive indsamlet fra bronkoalveolær lavage, abdominalvæske og/eller Kehrs rør for at bestemme beta-lactamer og/eller andre antibiotikakoncentrationer på infektionsstedet, når det er muligt. Navnlig repræsenterer bronkoalveolær udskylning standarden for pleje til diagnosticering af bakteriel lungebetændelse og vil blive udført af ICU-læger i henhold til klinisk praksis og uafhængigt af inddragelsen af ​​patienten i undersøgelsen.

Især er de foreslåede tidspunkter, hvor antibiotika-TDM-vurdering vil blive udført, i overensstemmelse med dem, der i øjeblikket anvendes til standard klinisk praksis i særlige populationer, såsom OLT-modtagere (dvs. første vurdering 24 timer efter start af antibiotikabehandling ved yderligere revurdering hver 48. time) . Den samme proces anvendes i øjeblikket også til vurdering af serumniveauer af almindelige inflammatoriske biomarkører (dvs. C-reaktivt protein og procalcitonin).

Med hensyn til vurdering af serumniveauer af pro/anti-inflammatoriske cytokiner (dvs. IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 og TNF-alfa), er disse laboratorietests ikke pt. rutinemæssigt udført, men kun anmodet i specifikke tilfælde efter den behandlende læges skøn. Vurderingen af ​​serumniveauer af pro/anti-inflammatoriske cytokiner vil dog blive udført ved at bruge den samme blodprøve, der er indsamlet til den rutinemæssige daglige overvågning af disse patienter, således at der ikke vil blive indsamlet yderligere blodprøver. Endvidere vil de nødvendige omkostninger til bestemmelse af serumniveauer af pro/anti-inflammatoriske cytokiner blive dækket af dedikerede midler, der indgår i projektets budget.