Impact van een TDM-geleid ECPA-programma voor het optimaliseren van de farmacodynamische doelstelling van continue infusie op bèta-lactam gebaseerde regimes

Primaire doelstellingen

• Controleer of het bereiken van optimale bèta-lactam PK/PD-doelen de snelheid van microbiologische uitroeiing verbetert bij OLT-ontvangers met gedocumenteerde gramnegatieve infecties;
• Ga na of het bereiken van optimale bèta-lactam PK/PD-doelen de snelheid van klinische genezing verbetert bij OLT-ontvangers met gedocumenteerde gramnegatieve infecties.

Secundaire doelstellingen

• Het identificeren van factoren die onafhankelijk het falen voorspellen bij het bereiken van vroege optimale bèta-lactam PK/PD-doelen;
• Om de relatie te identificeren tussen het bereiken van optimale bèta-lactam PK/PD-doelen en de ontwikkeling van antibioticaresistentie en het optreden van post-OLT MDR-kolonisatie na 90 dagen;
• Om de associatie te identificeren tussen het bereiken van optimale PK/PD-doelen voor bèta-lactams en de variatie van inflammatoire biomarkers (C-reactief proteïne [CRP], procalcitonine [PCT] en pro-/anti-inflammatoire cytokines, namelijk IL-6, IL-1, IL-12, IL-8, IL-10 en TNF-a);
• Evaluatie van het bereiken van optimale PK/PD-doelstellingen voor bètalactams op de plaats van infectie in geval van pneumonie, intra-abdominale en/of galweginfecties.

Optimale bèta-lactam PK/PD-doelen zullen als volgt worden gedefinieerd:

1. Voor bètalactams die niet zijn gekoppeld aan bètalactamaseremmers (bijv. cefepime, ceftazidim, meropenem en cefiderocol):

   • Optimaal: steady-state concentraties (Css)/MIC-ratio > 4
   • Quasi-optimaal: Css/MIC-verhouding = 1-4
   • Suboptimaal: Css/MIC-verhouding < 1

2. Voor bètalactam in combinatie met bètalactamaseremmers (d.w.z. piperacilline-tazobactam, ceftolozaan-tazobactam, ceftazidim-avibactam en meropenem-vaborbactam):

   • Optimaal: een Css/MIC-ratio > 4 voor bèta-lactam gekoppeld aan het bereiken van een optimale drempel voor bèta-lactamaseremmers (Css/drempelconcentratie [CT]-ratio > 1 voor tazobactam en avibactam, of AUC/MIC > 24 voor vaborbactam ).
   • Quasi-optimaal: slechts één van de twee optimale drempels wordt bereikt.
   • Suboptimaal: geen van de twee optimale drempels wordt bereikt.

3. Voor andere antibiotica toegediend als combinatietherapie in op bètalactam gebaseerde regimes (d.w.z. fosfomycine, tigecycline, aminoglycosiden):

   • Optimaal: een AUC/MIC > 83 (tegen Enterobacterales) of > 40,8 (tegen Pseudomonas aeruginosa) voor fosfomycine; een AUC/MIC > 6,96 voor tigecycline; een piekconcentratie [Cmax]/MIC-ratio > 10-12 voor aminoglycosiden geassocieerd met het bereiken van de optimale PK/PD-doelstelling voor het geselecteerde bètalactam (zie punt a of b).
   • Quasi-optimaal: het bereiken van het optimale PK/PD-doel voor bèta-lactams (zie punt a of b) gekoppeld aan een suboptimaal PK/PD-doel van een geselecteerd middel voor combinatietherapie in op bèta-lactam gebaseerde regimes (d.w.z. fosfomycine, tigecycline, aminoglycosiden) of het bereiken van een quasi-optimaal of suboptimaal PK/PD-doel voor het geselecteerde bèta-lactam (zie punt a of b) gekoppeld aan optimale PK/PD-doelwit van geselecteerd middel voor combinatietherapie in op bètalactam gebaseerde regimes (d.w.z. fosfomycine, tigecycline, aminoglycosiden).
   • Suboptimaal: een AUC/MIC < 83 (tegen Enterobacterales) of < 40,8 (tegen Pseudomonas aeruginosa) voor fosfomycine; een AUC/MIC < 6,96 voor tigecycline; een piekconcentratie [Cmax]/MIC-ratio < 10-12 voor aminoglycosiden gekoppeld aan het bereiken van een quasi-optimale of suboptimale PK/PD-doelstelling voor het geselecteerde bètalactam (zie punt a of b).

Het onderzoek zal een prospectief observationeel cohortweefselonderzoek zijn. Alle opeenvolgende volwassen OLT-ontvangers die zijn opgenomen op de afdeling Interne Geneeskunde van de IRCCS AOUBO voor de behandeling van ernstig orgaanfalen, zullen op het moment van de levertransplantatie aan het onderzoek deelnemen. Vervolgens zullen alle OLT-ontvangers die geïnformeerde toestemming geven, worden gescreend om vast te stellen wie in de eerste fase een gedocumenteerde infectie zal ontwikkelen (waaronder bloedbaaninfecties, longontsteking, intra-abdominale en/of galweginfecties) veroorzaakt door Gram-negatieve pathogenen (zowel Enterobacterales als niet-fermenterende isolaten). 90 dagen na de transplantatie en die behandeld zullen worden met op bètalactam gebaseerde regimes (namelijk piperacilline-tazobactam, ceftazidim, cefepime, meropenem, ceftazidim-avibactam, ceftolozaan-tazobactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-relebactam en cefiderocol) volgens een real-time TDM-geleid ECPA-programma. Gelijktijdige therapie met fosfomycine, tigecycline en aminoglycosiden is toegestaan. Alleen patiënten met gedocumenteerde Gram-negatieve infecties zullen in het onderzoek en in de analyse worden opgenomen. Deze aanpak zou het mogelijk maken om het mogelijke onvermogen van sommige proefpersonen om waardevolle geïnformeerde toestemming te geven tijdens het verblijf op de intensive care te voorkomen.

Patiënten zullen de eerste TDM-beoordeling voor bètalactam ondergaan en gelijktijdige antibioticatherapieën toestaan ​​op dag +1 na het starten van de therapie en daaropvolgende herbeoordelingen op dag +3, +5 en +7. De dosering van bèta-lactam zal worden aangepast op basis van de aanbevelingen van goed opgeleide MD-klinische farmacologen in een realtime klinisch farmacologisch advies.

Het is opmerkelijk dat de optimalisatie van de antimicrobiële dosering volgens een real-time TDM-geleide ECPA de standaard klinische praktijk vertegenwoordigt bij de IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria van Bologna, met de implementatie in de afgelopen drie jaar van een ziekenhuisbreed programma, zoals ook gepubliceerd [14,29]. Patiënten die in het onderzoek zijn opgenomen, zullen worden behandeld volgens de huidige klinische praktijk, wat inhoudt dat de keuze voor antibioticatherapie wordt overgelaten aan het oordeel van artsen op de intensive care, internisten of adviseurs infectieziekten, onafhankelijk van de opname in dit onderzoek.

Gelijktijdige beoordeling van inflammatoire biomarkers (d.w.z. C-reactief proteïne, procalcitonine, IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 en TNF-alfa) zal worden uitgevoerd op dezelfde tijdstippen van TDM-monsters . Voor patiënten die worden behandeld met anti-Gram-negatieve combinatieregimes zullen TDM-beoordelingen en bijbehorende doseringsaanpassingen worden uitgevoerd, ook voor fosfomycine, tigecycline en aminoglycosiden.

In het geval van pneumonie, intra-abdominale en/of galinfecties zullen, indien mogelijk, gelijktijdige monsters worden verzameld uit bronchoalveolaire lavage, buikvocht en/of Kehr-buis om de concentraties van bèta-lactams en/of andere antibiotica op de infectieplaats te bepalen.

Voor elke patiënt worden twee verschillende PK/PD-indices berekend en geanalyseerd: het bereiken van het vroege optimale PK/PD-doel, beoordeeld op dag +1, en het bereiken van het algehele optimale PK/PD-doel, berekend aan de hand van de gemiddelde bèta. -blootstelling aan lactam en/of andere antibiotica op de verschillende tijdstippen.

Onderzoekspopulatie Alle opeenvolgende volwassen OLT-ontvangers die zijn opgenomen op de afdeling Interne Geneeskunde van het IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna voor de behandeling van ernstig orgaanfalen en die een levertransplantatie zullen ondergaan, zullen worden opgenomen in het onderzoek op het moment van de levertransplantatie. zij zullen de geïnformeerde toestemming kunnen begrijpen en ondertekenen.

Volgens gegevens van de post-transplantatie ICU en van de afdeling Interne Geneeskunde voor de behandeling van ernstig orgaanfalen van de IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria van Bologna worden jaarlijks ongeveer 120-125 orthotope levertransplantaties uitgevoerd, met een prevalentie van vroege infecties. van 21% [3]. Daarom verwachten we dat we in de twee jaar van het onderzoek 60 tot 65 OLT-ontvangers zullen betrekken.

Wanneer de steekproefomvang 58 is, zal een logistische regressie van een binaire responsvariabele, microbiologische uitroeiing (Y), op een binaire onafhankelijke variabele, het bereiken van optimale bèta-lactam PK/PD-doelen (X₁), een vermogen van 80,57% hebben om een verandering detecteren in de waarschijnlijkheid dat Y=1 van een waarde van 0,43 bij de basislijn naar 0,90, ervan uitgaande dat de R² uit de regressie van X₁ op andere X's 0,2 is, 85% van de monsters valt in groep X₁=1, en dat de tweezijdige test wordt uitgevoerd op het 5%-niveau.

Wanneer de steekproefomvang 62 is, zal een logistische regressie van een binaire responsvariabele Y (het bereiken van klinische genezing), op een binaire onafhankelijke variabele, X₁, een vermogen van 80,22% hebben om een ​​verandering in de waarschijnlijkheid te detecteren dat Y=1 van een waarde van 0,30 bij baseline tot 0,80, ervan uitgaande dat de R² uit de regressie van X₁ op andere X's 0,2 is, 85% van de monsters bevindt zich in groep X₁=1, en dat de tweezijdige toetsing plaatsvindt op het 5%-niveau.

Gezien de korte follow-up van de klinische behandeling werd aangenomen dat er geen uitval van patiënten zal optreden. Beide poweranalyses zijn uitgevoerd met behulp van nQuery 9.3.1 (ROT9-procedure).

Het onderzoek zal worden samengesteld door:

• een toekomstige rekruteringsperiode van twee jaar na de goedkeuring van de ethische commissies en de toestemming van de directoraten om het onderzoek uit te voeren (in ieder geval niet later dan 30 juni 2026);
• Follow-upperiode van 90 dagen vanaf het optreden van gedocumenteerde Gram-negatieve infecties;
• Het verzamelen en analyseren van gegevens, die 3 maanden zal duren. Gedurende een totale duur van ongeveer 30 maanden. Patiënten zullen de eerste bètalactam-TDM-beoordeling ondergaan op dag +1 na het starten van de therapie en daaropvolgende herbeoordelingen op dag +3, +5 en +7. De dosering van bèta-lactam zal worden aangepast op basis van de aanbevelingen van goed opgeleide MD-klinische farmacologen in een realtime klinisch farmacologisch advies. Gelijktijdige beoordeling van inflammatoire biomarkers (d.w.z. C-reactief proteïne, procalcitonine, IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 en TNF-alfa) zal worden uitgevoerd op dezelfde tijdstippen van TDM-monsters . De beoordeling van cytokineserumniveaus zal worden uitgevoerd in het Unique Metropolitan Laboratory in Bologna. Voor patiënten die worden behandeld met anti-Gram-negatieve combinatieregimes zullen TDM-beoordelingen en bijbehorende doseringsaanpassingen worden uitgevoerd, ook voor fosfomycine, tigecycline en aminoglycosiden.

Met name zullen antibiotische TDM-beoordelingen worden uitgevoerd met behulp van hetzelfde bloedmonster dat is verzameld voor de routinematige dagelijkse monitoring van deze patiënten. Er zullen dus geen extra bloedmonsters worden verzameld.

In het geval van pneumonie, intra-abdominale en/of galinfecties zullen, indien mogelijk, gelijktijdige monsters worden verzameld uit bronchoalveolaire lavage, buikvocht en/of Kehr-buis om de concentraties van bèta-lactams en/of andere antibiotica op de infectieplaats te bepalen. Met name vormt bronchoalveolaire lavage de zorgstandaard voor de diagnose van bacteriële pneumonie en zal worden uitgevoerd door IC-artsen in overeenstemming met de klinische praktijk en onafhankelijk van de inclusie van de patiënt in het onderzoek.

Met name de voorgestelde tijdstippen waarop de TDM-beoordeling met antibiotica zal worden uitgevoerd, komen overeen met de tijdstippen die momenteel worden aangenomen voor de standaard klinische praktijk in speciale populaties, zoals OLT-ontvangers (dat wil zeggen, de eerste beoordeling 24 uur na het starten van de antibioticatherapie, met een verdere herbeoordeling elke 48 uur). . Hetzelfde proces wordt momenteel ook toegepast voor de beoordeling van serumniveaus van algemene inflammatoire biomarkers (dwz C-reactief proteïne en procalcitonine).

Met betrekking tot de beoordeling van serumspiegels van pro-/anti-inflammatoire cytokines (d.w.z. IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 en TNF-alfa) zijn deze laboratoriumtests momenteel niet beschikbaar. routinematig uitgevoerd, maar alleen in specifieke gevallen aangevraagd, naar goeddunken van de behandelende arts. De beoordeling van de serumspiegels van pro-/ontstekingsremmende cytokines zal echter worden uitgevoerd met behulp van hetzelfde bloedmonster dat is afgenomen voor de routinematige dagelijkse controle van deze patiënten. Er zullen dus geen extra bloedmonsters worden afgenomen. Bovendien zullen de kosten die nodig zijn voor het bepalen van serumniveaus van pro-/anti-inflammatoire cytokines worden gedekt door speciale fondsen die zijn opgenomen in de begroting van het project.