Влияние программы ECPA под руководством TDM на оптимизацию достижения фармакодинамических целей при непрерывной инфузии схемы на основе бета-лактамов

Основные цели

• Проверить, улучшает ли достижение оптимальных целевых показателей бета-лактамной ФК/ФД скорость микробиологической эрадикации у реципиентов ОТП с документально подтвержденными грамотрицательными инфекциями;
• Проверьте, улучшает ли достижение оптимальных целевых показателей ФК/ФД бета-лактамов уровень клинического излечения у реципиентов ОТП с документально подтвержденными грамотрицательными инфекциями.

Второстепенные цели

• Определить факторы, независимо прогнозирующие неудачу в достижении ранних оптимальных целей бета-лактамного ФК/ФД;
• Определить взаимосвязь между достижением оптимальных целевых показателей ФК/ФД бета-лактамов и развитием устойчивости к антибиотикам и возникновением колонизации МЛУ после ОЛТ через 90 дней;
• Чтобы выявить связь между достижением оптимальных целей ФК/ФД для бета-лактамов и изменением биомаркеров воспаления (С-реактивный белок [СРБ], прокальцитонин [ПКТ] и про-/противовоспалительные цитокины, а именно IL-6, IL-1, IL-12, IL-8, IL-10 и TNF-α);
• Оценить достижение оптимальных целевых показателей ФК/ФД бета-лактамов в очаге инфекции при пневмонии, интраабдоминальных и/или желчных инфекциях.

Оптимальные целевые показатели ФК/ФД бета-лактамов будут определены следующим образом:

1. Для бета-лактамов, не связанных с ингибиторами бета-лактамаз (например, цефепим, цефтазидим, меропенем и цефидерокол):

   • Оптимально: соотношение равновесных концентраций (Css)/МИК > 4.
   • Квазиоптимальный: соотношение Css/MIC = 1–4.
   • Субоптимальный: соотношение Css/MIC < 1

2. Для бета-лактамов в сочетании с ингибиторами бета-лактамаз (например, пиперациллин-тазобактам, цефтолозан-тазобактам, цефтазидим-авибактам и меропенем-ваборбактам):

   • Оптимально: соотношение Css/МПК > 4 для бета-лактамов в сочетании с достижением оптимального порога для ингибиторов бета-лактамаз (соотношение Css/пороговая концентрация [CT] > 1 для тазобактама и авибактама или AUC/MIC > 24 для ваборбактама). ).
   • Квазиоптимальный: достигается только один из двух оптимальных порогов.
   • Субоптимальный: ни один из двух оптимальных порогов не достигается.

3. Для других антибиотиков, назначаемых в качестве комбинированной терапии в схемах на основе бета-лактамов (например, фосфомицин, тигециклин, аминогликозиды):

   • Оптимально: AUC/MIC > 83 (против Enterobacterales) или > 40,8 (против Pseudomonas aeruginosa) для фосфомицина; AUC/MIC > 6,96 для тигециклина; соотношение пиковой концентрации [Cmax]/MIC > 10-12 для аминогликозидов, связанное с достижением оптимального целевого значения ФК/ФД для выбранного бета-лактама (см. пункт a или b).
   • Квазиоптимальный: достижение оптимального целевого показателя ФК/ФД для бета-лактамов (см. пункт a или b) в сочетании с субоптимальным целевым показателем ФК/ФД выбранного препарата для комбинированной терапии в схемах на основе бета-лактамов (т. е. фосфомицин, тигециклин, аминогликозиды) или достижение квазиоптимальной или субоптимальной цели ФК/ФД для выбранного бета-лактама (см. пункт а или б) в сочетании с оптимальным целевым ФК/ФД выбранного агента для комбинированной терапии в схемах на основе бета-лактамов (т.е. фосфомицин, тигециклин, аминогликозиды).
   • Субоптимальный: AUC/MIC < 83 (против Enterobacterales) или < 40,8 (против Pseudomonas aeruginosa) для фосфомицина; AUC/MIC < 6,96 для тигециклина; соотношение пиковой концентрации [Cmax]/МИК < 10-12 для аминогликозидов в сочетании с достижением квазиоптимального или субоптимального целевого показателя ФК/ФД для выбранного бета-лактама (см. пункты a или b).

Исследование будет представлять собой проспективное наблюдательное когортное исследование тканей. Все последовательные взрослые реципиенты ОТП, поступившие в отделение внутренних болезней IRCCS AOUBO для лечения тяжелой органной недостаточности, будут включены в исследование во время трансплантации печени. Впоследствии все реципиенты ОТП, давшие информированное согласие, будут проверены на предмет выявления у кого разовьется документированная инфекция (включая инфекции кровотока, пневмония, внутрибрюшные и/или желчные инфекции), вызванная грамотрицательными патогенами (как Enterobacterales, так и неферментирующими изолятами) в первую очередь. через 90 дней после трансплантации и кто будет лечиться схемами на основе бета-лактамов (а именно пиперациллин-тазобактам, цефтазидим, цефепим, меропенем, цефтазидим-авибактам, цефтолозан-тазобактам, меропенем-ваборбактам, имипенем-релебактам и цефидерокол) в соответствии с программой ECPA в реальном времени под руководством TDM. Разрешается одновременная терапия фосфомицином, тигециклином и аминогликозидами. В исследование и анализ будут включены только пациенты с документально подтвержденными грамотрицательными инфекциями. Такой подход позволит избежать возможной неспособности некоторых субъектов предоставить ценное информированное согласие во время пребывания в отделении интенсивной терапии.

Пациенты пройдут первую оценку TDM на наличие бета-лактамов и разрешенную сопутствующую терапию антибиотиками в день +1 после начала терапии и последующие повторные оценки в дни +3, +5 и +7. Дозировка бета-лактамов будет корректироваться в соответствии с рекомендациями, предоставленными хорошо обученными клиническими фармакологами с докторскими врачами в ходе клинических фармакологических консультаций в режиме реального времени.

Примечательно, что оптимизация дозирования противомикробных препаратов в соответствии с ECPA в режиме реального времени под руководством TDM представляет собой стандартную клиническую практику в IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria в Болонье, с реализацией за последние три года общебольничной программы, поскольку также опубликовано [14,29]. Пациенты, включенные в исследование, будут получать лечение в соответствии с текущей клинической практикой, которая влечет за собой выбор антибиотикотерапии по усмотрению врачей интенсивной терапии, терапевтов или консультантов по инфекционным заболеваниям независимо от включения в это исследование.

Сопутствующая оценка воспалительных биомаркеров (т.е. С-реактивного белка, прокальцитонина, IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 и TNF-альфа) будет проводиться в те же моменты времени, что и образцы TDM. . Для пациентов, получающих комбинированные схемы антиграмотрицательных препаратов, оценка TDM и соответствующая корректировка доз будут проводиться также для фосфомицина, тигециклина и аминогликозидов.

В случае пневмонии, интраабдоминальной и/или желчевыводящей инфекции сопутствующие образцы будут взяты из бронхоальвеолярного лаважа, брюшной жидкости и/или трубки Кера для определения концентрации бета-лактамов и/или других антибиотиков в месте инфекции, если это возможно.

Для каждого пациента будут рассчитаны и проанализированы два различных индекса PK/PD: достижение ранней оптимальной цели PK/PD, оцениваемой в день +1, и достижение общей оптимальной цели PK/PD, рассчитанной посредством среднего значения бета. - воздействие лактама и/или других антибиотиков в разные моменты времени.

Исследуемая популяция Все последовательные взрослые реципиенты ОТП, поступившие в отделение внутренних болезней IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna для лечения тяжелой органной недостаточности, которым будет назначена трансплантация печени, будут включены в исследование во время трансплантации печени, когда они смогут понять и подписать информированное согласие.

По данным посттрансплантационного отделения интенсивной терапии и отделения внутренней медицины для лечения тяжелой органной недостаточности IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria Болоньи, ежегодно выполняется примерно 120-125 ортотопических трансплантаций печени с преобладанием ранней инфекции. 21% [3]. Следовательно, мы ожидаем включить 60-65 получателей OLT за два года исследования.

Когда размер выборки равен 58, логистическая регрессия бинарной переменной ответа, микробиологическая ликвидация (Y), по бинарной независимой переменной, достижение оптимальных целевых показателей бета-лактамной ФК/ФД (X₁), будет иметь 80,57% мощности для обнаружить изменение вероятности того, что Y=1, со значения 0,43 в исходном состоянии до 0,90, предполагая, что R² из регрессии X₁ на другие Xs равен 0,2, 85% образцов относятся к группе X₁=1, и что двусторонний тест выполнен на уровне 5%.

Когда размер выборки равен 62, логистическая регрессия бинарной переменной ответа Y (достижение клинического излечения) по бинарной независимой переменной X₁ будет иметь мощность 80,22% для обнаружения изменения вероятности того, что Y = 1 от значение от 0,30 на исходном уровне до 0,80, предполагая, что R² из регрессии X₁ на другие X составляет 0,2, 85% образцов находятся в группе X₁=1, и что двусторонний тест проводится на уровне 5%.

Учитывая непродолжительность наблюдения за стационарными больными, предполагалось, что выбытия больных не произойдет. Оба анализа мощности проводились с использованием nQuery 9.3.1 (процедура ROT9).

Исследование будет составлено:

• предполагаемый период набора в течение 2 лет после одобрения Комитетом по этике и разрешения дирекции на проведение исследования (в любом случае не позднее 30 июня 2026 г.);
• Срок наблюдения 90 дней с момента документирования грамотрицательных инфекций;
• Сбор и анализ данных продлится 3 месяца. Общая продолжительность около 30 месяцев. Пациенты пройдут первую оценку бета-лактамного TDM в день +1 после начала терапии и последующие повторные оценки в дни +3, +5 и +7. Дозировка бета-лактамов будет корректироваться в соответствии с рекомендациями, предоставленными хорошо обученными клиническими фармакологами с докторскими врачами в ходе клинических фармакологических консультаций в режиме реального времени. Сопутствующая оценка воспалительных биомаркеров (т.е. С-реактивного белка, прокальцитонина, IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 и TNF-альфа) будет проводиться в те же моменты времени, что и образцы TDM. . Оценка уровня цитокинов в сыворотке крови будет проводиться в Уникальной столичной лаборатории в Болонье. Для пациентов, получающих комбинированные схемы антиграмотрицательных препаратов, оценка TDM и соответствующая корректировка доз будут проводиться также для фосфомицина, тигециклина и аминогликозидов.

Примечательно, что оценка антибиотиков TDM будет проводиться с использованием того же образца крови, взятого для обычного ежедневного наблюдения за этими пациентами, поэтому дополнительные образцы крови не будут взяты.

В случае пневмонии, интраабдоминальной и/или желчевыводящей инфекции сопутствующие образцы будут взяты из бронхоальвеолярного лаважа, брюшной жидкости и/или трубки Кера для определения концентрации бета-лактамов и/или других антибиотиков в месте инфекции, если это возможно. Примечательно, что бронхоальвеолярный лаваж представляет собой стандарт медицинской помощи при диагностике бактериальной пневмонии и будет выполняться врачами отделения интенсивной терапии в соответствии с клинической практикой и независимо от включения пациента в исследование.

Примечательно, что предлагаемые сроки, в которые будет проводиться оценка антибиотикотерапии TDM, соответствуют тем, которые в настоящее время приняты для стандартной клинической практики в особых группах населения, таких как реципиенты ОТП (т.е. первая оценка через 24 часа после начала антибиотикотерапии с последующей повторной оценкой каждые 48 часов). . Тот же процесс в настоящее время применяется и для оценки уровней в сыворотке общих воспалительных биомаркеров (т.е. С-реактивного белка и прокальцитонина).

Что касается оценки сывороточных уровней про/противовоспалительных цитокинов (т.е. IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 и TNF-альфа), эти лабораторные тесты в настоящее время не проводятся. проводится регулярно, но требуется только в особых случаях по усмотрению лечащего врача. Однако оценка уровней про/противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови будет проводиться с использованием того же образца крови, взятого для рутинного ежедневного наблюдения за этими пациентами, поэтому дополнительные образцы крови не будут взяты. Кроме того, расходы, необходимые для определения уровня про/противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови, будут покрыты за счет специальных средств, включенных в бюджет проекта.