Impact d'un programme ECPA guidé par TDM pour optimiser l'atteinte des objectifs pharmacodynamiques d'un régime à base de bêta-lactamines en perfusion continue

Objectifs principaux

• Vérifier si l'atteinte des cibles PK/PD optimales des bêta-lactamines améliore le taux d'éradication microbiologique chez les receveurs d'OLT présentant des infections à Gram négatif documentées ;
• Vérifier si l'atteinte des cibles PK/PD optimales des bêta-lactamines améliore le taux de guérison clinique chez les receveurs d'OLT présentant des infections à Gram négatif documentées.

Objectifs secondaires

• Identifier les facteurs prédisant indépendamment l'échec de l'atteinte précoce des objectifs PK/PD optimaux des bêta-lactamines ;
• Identifier la relation entre l'atteinte des cibles PK/PD optimales des bêta-lactamines et le développement d'une résistance aux antibiotiques et l'apparition d'une colonisation MDR post-OLT à 90 jours ;
• Identifier l'association entre l'atteinte des cibles PK/PD optimales pour les bêta-lactamines et la variation des biomarqueurs inflammatoires (protéine C-réactive [CRP], procalcitonine [PCT] et cytokines pro-/anti-inflammatoires, à savoir l'IL-6, IL-1, IL-12, IL-8, IL-10 et TNF-α) ;
• Évaluer l'atteinte des cibles PK/PD optimales des bêta-lactamines au site d'infection en cas de pneumonie, d'infections intra-abdominales et/ou biliaires.

Les cibles optimales PK/PD des bêta-lactamines seront définies comme suit :

1. Pour les bêta-lactamines non couplées à des inhibiteurs de bêta-lactamase (c'est-à-dire céfépime, ceftazidime, méropénème et céfidérocol) :

   • Optimal : rapport concentrations à l’état d’équilibre (Css)/CMI > 4
   • Quasi-optimal : rapport Css/MIC = 1-4
   • Sous-optimal : rapport Css/MIC < 1

2. Pour les bêta-lactamines associées à des inhibiteurs de bêta-lactamase (c.-à-d. pipéracilline-tazobactam, ceftolozane-tazobactam, ceftazidime-avibactam et méropénème-vaborbactam) :

   • Optimal : un rapport Css/CMI > 4 pour la bêta-lactamine couplé à l'atteinte d'un seuil optimal pour les inhibiteurs de bêta-lactamase (rapport Css/concentration seuil [CT] > 1 pour le tazobactam et l'avibactam, ou AUC/CMI > 24 pour le vaborbactam ).
   • Quasi-optimal : un seul des deux seuils optimaux est atteint.
   • Sous-optimal : aucun des deux seuils optimaux n’est atteint.

3. Pour les autres antibiotiques administrés en association dans le cadre de schémas thérapeutiques à base de bêtalactamines (c.-à-d. fosfomycine, tigécycline, aminosides) :

   • Optimal : une AUC/CMI > 83 (contre les Enterobacterales) ou > 40,8 (contre Pseudomonas aeruginosa) pour la fosfomycine ; une AUC/CMI > 6,96 pour la tigécycline ; un rapport de concentration maximale [Cmax]/CMI > 10-12 pour les aminosides associé à l'atteinte de l'objectif PK/PD optimal pour la bêta-lactamine sélectionnée (se référer au point a ou b).
   • Quasi-optimal : atteinte de l'objectif PK/PD optimal pour les bêta-lactamines (se référer au point a ou b) couplé à un objectif PK/PD sous-optimal de l'agent sélectionné pour la thérapie combinée dans les schémas thérapeutiques à base de bêta-lactamines (c.-à-d. fosfomycine, tigécycline, aminoglycosides) ou atteinte d'un objectif PK/PD quasi-optimal ou sous-optimal pour la bêta-lactamine sélectionnée (se référer au point a ou b) couplé à un Cible PK/PD de l'agent sélectionné pour la thérapie combinée dans les schémas thérapeutiques à base de bêtalactamines (c'est-à-dire fosfomycine, tigécycline, aminoglycosides).
   • Sous-optimal : une AUC/CMI < 83 (contre les Enterobacterales) ou < 40,8 (contre Pseudomonas aeruginosa) pour la fosfomycine ; une AUC/CMI < 6,96 pour la tigécycline ; un rapport de concentration maximale [Cmax]/CMI < 10-12 pour les aminosides couplé à l'atteinte d'un objectif PK/PD quasi-optimal ou sous-optimal pour la bêta-lactamine sélectionnée (se référer au point a ou b).

L'étude sera une étude tissulaire de cohorte observationnelle prospective. Tous les receveurs adultes consécutifs de l'OLT admis au service de médecine interne de l'IRCCS AOUBO pour le traitement d'une défaillance organique sévère seront inscrits dans l'étude au moment de la transplantation hépatique. Par la suite, tous les receveurs du BTA donnant leur consentement éclairé seront examinés pour identifier ceux qui développeront une infection documentée (y compris les infections du sang, la pneumonie, les infections intra-abdominales et/ou biliaires) causée par des agents pathogènes à Gram négatif (entérobactéries et isolats non fermentants) dans le premier 90 jours après la transplantation et qui sera traité avec des schémas thérapeutiques à base de bêtalactamines (à savoir pipéracilline-tazobactam, ceftazidime, céfépime, méropénème, ceftazidime-avibactam, ceftolozane-tazobactam, méropénème-vaborbactam, imipenem-relebactam et céfidérocol) selon un programme ECPA en temps réel guidé par TDM. Un traitement concomitant avec la fosfomycine, la tigécycline et les aminosides sera autorisé. Seuls les patients présentant des infections à Gram négatif documentées seront inclus dans l'étude et dans l'analyse. Cette approche permettrait d'éviter l'éventuelle incapacité de certains sujets à fournir un précieux consentement éclairé pendant le séjour en soins intensifs.

Les patients subiront une première évaluation TDM pour les bêta-lactamines et seront autorisés à des antibiotiques concomitants au jour +1 après le début du traitement et à des réévaluations ultérieures aux jours +3, +5 et +7. Le dosage des bêta-lactamines sera ajusté selon les recommandations fournies par des pharmacologues cliniques MD bien formés dans le cadre d'un conseil pharmacologique clinique en temps réel.

Il est à noter que l'optimisation du dosage des antimicrobiens selon un ECPA guidé par TDM en temps réel représente la pratique clinique standard à l'IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria de Bologne, avec la mise en œuvre au cours des trois dernières années d'un programme à l'échelle de l'hôpital, comme également publié [14,29]. Les patients inclus dans l'étude seront traités selon la pratique clinique actuelle, ce qui implique le choix de l'antibiothérapie à la discrétion des médecins de soins intensifs, des internistes ou des consultants en maladies infectieuses indépendamment de l'inclusion dans cette étude.

Une évaluation concomitante des biomarqueurs inflammatoires (c.-à-d. Protéine C-réactive, procalcitonine, IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 et TNF-alfa) sera effectuée aux mêmes moments des échantillons TDM. . Pour les patients traités par des schémas thérapeutiques combinés anti-Gram négatif, des évaluations TDM et des ajustements posologiques associés seront également effectués pour la fosfomycine, la tigécycline et les aminosides.

En cas de pneumonie, d'infections intra-abdominales et/ou biliaires, des échantillons concomitants seront prélevés à partir d'un lavage broncho-alvéolaire, de liquide abdominal et/ou d'un tube de Kehr pour déterminer les concentrations de bêta-lactamines et/ou d'autres antibiotiques au site de l'infection lorsque cela est possible.

Pour chaque patient, deux indices PK/PD différents seront calculés et analysés : l'atteinte de l'objectif PK/PD optimal précoce, évalué au jour +1, et l'atteinte de l'objectif PK/PD optimal global, calculé au moyen de la bêta moyenne. -exposition au lactame et/ou à d'autres antibiotiques à différents moments.

Population étudiée Tous les receveurs adultes consécutifs de l'OLT admis dans le service de médecine interne de l'IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna pour le traitement d'une défaillance organique grave qui sera programmée pour une transplantation hépatique seront inscrits à l'étude au moment de la transplantation hépatique, lorsque ils seront capables de comprendre et de signer le consentement éclairé.

Selon les dossiers de l'USI post-transplantation et du service de médecine interne pour la prise en charge des défaillances organiques graves de l'IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria de Bologne, environ 120 à 125 transplantations hépatiques orthotopiques sont réalisées chaque année, avec une prévalence d'infection précoce. de 21% [3]. Par conséquent, nous nous attendons à inclure 60 à 65 bénéficiaires du BTA au cours des deux années de l'étude.

Lorsque la taille de l'échantillon est de 58, une régression logistique d'une variable de réponse binaire, l'éradication microbiologique (Y), sur une variable binaire indépendante, l'atteinte des cibles PK/PD optimales des bêta-lactamines (X₁), aura une puissance de 80,57 % pour détecter un changement dans la probabilité que Y=1 d'une valeur de 0,43 au départ à 0,90, en supposant que le R² de la régression de X₁ sur d'autres X est 0,2, 85% des échantillons sont dans le groupe X₁=1, et que le test bilatéral est réalisé au niveau de 5%.

Lorsque la taille de l'échantillon est de 62, une régression logistique d'une variable de réponse binaire Y (obtention d'une guérison clinique), sur une variable binaire indépendante, X₁, aura une puissance de 80,22 % pour détecter un changement dans la probabilité que Y=1 de une valeur de 0,30 au départ à 0,80, en supposant que le R² de la régression de X₁ sur les autres X est de 0,2, 85 % des échantillons sont en groupe X₁=1, et que le test bilatéral est effectué au niveau de 5%.

Compte tenu de la brièveté du suivi des patients hospitalisés, il a été supposé qu'il n'y aurait pas d'abandon des patients. Les deux analyses de puissance ont été réalisées à l'aide de nQuery 9.3.1 (procédure ROT9).

L'étude sera composée de :

• une période de recrutement prospective de 2 ans après les approbations des comités d'éthique et les autorisations des directions pour mener l'étude (en tout cas au plus tard le 30 juin 2026) ;
• Période de suivi de 90 jours à compter de la survenue d'infections à Gram négatif documentées ;
• Collecte et analyse des données, qui dureront 3 mois Pour une durée totale d'environ 30 mois Les patients subiront une première évaluation TDM bêta-lactamine au jour +1 après le début du traitement et des réévaluations ultérieures aux jours +3, +5 et +7. Le dosage des bêta-lactamines sera ajusté selon les recommandations fournies par des pharmacologues cliniques MD bien formés dans le cadre d'un conseil pharmacologique clinique en temps réel. Une évaluation concomitante des biomarqueurs inflammatoires (c.-à-d. Protéine C-réactive, procalcitonine, IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 et TNF-alfa) sera effectuée aux mêmes moments des échantillons TDM. . L'évaluation des taux sériques de cytokines sera réalisée au Laboratoire Métropolitain Unique de Bologne. Pour les patients traités par des schémas thérapeutiques combinés anti-Gram négatif, des évaluations TDM et des ajustements posologiques associés seront également effectués pour la fosfomycine, la tigécycline et les aminosides.

Notamment, les évaluations TDM des antibiotiques seront effectuées en utilisant le même échantillon de sang collecté pour la surveillance quotidienne de routine de ces patients, donc aucun échantillon de sang supplémentaire ne sera collecté.

En cas de pneumonie, d'infections intra-abdominales et/ou biliaires, des échantillons concomitants seront prélevés à partir d'un lavage broncho-alvéolaire, de liquide abdominal et/ou d'un tube de Kehr pour déterminer les concentrations de bêta-lactamines et/ou d'autres antibiotiques au site de l'infection lorsque cela est possible. Notamment, le lavage broncho-alvéolaire représente la norme de soins pour le diagnostic de pneumonie bactérienne et sera réalisé par les médecins des soins intensifs selon la pratique clinique et indépendamment de l'inclusion du patient dans l'étude.

Notamment, les délais proposés dans lesquels l'évaluation TDM des antibiotiques sera effectuée sont cohérents avec ceux actuellement adoptés pour la pratique clinique standard dans des populations particulières, telles que les receveurs d'OLT (c'est-à-dire, première évaluation 24 heures après le début de l'antibiothérapie, puis réévaluation toutes les 48 heures). . Le même processus est actuellement adopté également pour l’évaluation des taux sériques de biomarqueurs inflammatoires courants (c’est-à-dire la protéine C-réactive et la procalcitonine).

En ce qui concerne l'évaluation des taux sériques de cytokines pro/anti-inflammatoires (c'est-à-dire IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 et TNF-alfa), ces tests de laboratoire ne sont actuellement pas disponibles. effectué en routine, mais seulement demandé dans des cas spécifiques à la discrétion du médecin traitant. Cependant, l'évaluation des taux sériques de cytokines pro/anti-inflammatoires sera effectuée en utilisant le même échantillon de sang collecté pour la surveillance quotidienne de routine de ces patients, donc aucun échantillon de sang supplémentaire ne sera collecté. De plus, les coûts nécessaires à la détermination des taux sériques de cytokines pro/anti-inflammatoires seront couverts par des fonds dédiés inclus dans le budget du projet.