Wpływ programu ECPA kierowanego przez TDM na optymalizację osiągnięcia docelowej farmakodynamicznej schematu opartego na beta-laktamie w ciągłej infuzji

Podstawowe cele

• Zweryfikować, czy osiągnięcie optymalnych docelowych parametrów PK/PD beta-laktamu poprawia stopień eradykacji mikrobiologicznej u biorców OLT z udokumentowanymi zakażeniami Gram-ujemnymi;
• Zweryfikować, czy osiągnięcie optymalnych docelowych wartości PK/PD beta-laktamu poprawia stopień wyleczenia klinicznego u biorców OLT z udokumentowanymi zakażeniami Gram-ujemnymi.

Cele drugorzędne

• Identyfikacja czynników niezależnie przewidujących niepowodzenie w osiągnięciu wczesnych optymalnych docelowych parametrów PK/PD beta-laktamu;
• Identyfikacja związku pomiędzy osiągnięciem optymalnych docelowych wartości PK/PD beta-laktamu a rozwojem oporności na antybiotyki i występowaniem kolonizacji MDR po OLT po 90 dniach;
• Aby zidentyfikować związek pomiędzy osiągnięciem optymalnych celów PK/PD dla beta-laktamów a zmiennością biomarkerów zapalnych (białko C-reaktywne [CRP], prokalcytonina [PCT] i cytokiny pro/przeciwzapalne, mianowicie IL-6, IL-1, IL-12, IL-8, IL-10 i TNF-α);
• Ocena osiągnięcia optymalnych docelowych wartości PK/PD beta-laktamów w miejscu zakażenia w przypadku zapalenia płuc, infekcji wewnątrzbrzusznych i/lub dróg żółciowych.

Optymalne cele PK/PD beta-laktamu zostaną zdefiniowane w następujący sposób:

1. W przypadku beta-laktamów nieskojarzonych z inhibitorami beta-laktamazy (tj. cefepimu, ceftazydymu, meropenemu i cefiderokolu):

   • Optymalne: stężenie w stanie ustalonym (Css)/stosunek MIC > 4
   • Quasi-optymalny: stosunek Css/MIC = 1-4
   • Suboptymalny: stosunek Css/MIC < 1

2. W przypadku beta-laktamu w połączeniu z inhibitorami beta-laktamazy (tj. piperacyliną-tazobaktamem, ceftolozanem-tazobaktamem, ceftazydymem-awibaktamem i meropenemem-waborbaktamem):

   • Optymalny: stosunek Css/MIC > 4 dla beta-laktamu w połączeniu z osiągnięciem optymalnego progu dla inhibitorów beta-laktamazy (stosunek Css/stężenie progowe [CT] > 1 dla tazobaktamu i awibaktamu lub AUC/MIC > 24 dla waborbaktamu ).
   • Quasi-optymalny: osiągany jest tylko jeden z dwóch optymalnych progów.
   • Suboptymalny: żaden z dwóch optymalnych progów nie został osiągnięty.

3. W przypadku innych antybiotyków podawanych w terapii skojarzonej w schematach opartych na beta-laktamach (tj. fosfomycyna, tygecyklina, aminoglikozydy):

   • Optymalne: AUC/MIC > 83 (wobec Enterobacterales) lub > 40,8 (wobec Pseudomonas aeruginosa) dla fosfomycyny; AUC/MIC > 6,96 dla tygecykliny; maksymalne stężenie [Cmax]/stosunek MIC > 10-12 dla aminoglikozydów związane z osiągnięciem optymalnej docelowej PK/PD dla wybranego beta-laktamu (patrz punkt a lub b).
   • Quasi-optymalny: osiągnięcie optymalnej docelowej PK/PD dla beta-laktamów (patrz punkt a lub b) w połączeniu z suboptymalnym docelowym PK/PD wybranego leku w terapii skojarzonej w schematach opartych na beta-laktamach (tj. fosfomycyna, tygecyklina, aminoglikozydów) lub osiągnięcie quasi-optymalnej lub suboptymalnej docelowej PK/PD dla wybranego beta-laktamu (patrz punkt a lub b) w połączeniu z optymalnym docelowym PK/PD wybranego środka do terapii skojarzonej w schematach opartych na beta-laktamie (tj. fosfomycyna, tygecyklina, aminoglikozydy).
   • Suboptymalne: AUC/MIC < 83 (wobec Enterobacterales) lub < 40,8 (wobec Pseudomonas aeruginosa) dla fosfomycyny; AUC/MIC < 6,96 dla tygecykliny; maksymalne stężenie [Cmax]/stosunek MIC < 10-12 dla aminoglikozydów w połączeniu z osiągnięciem quasi-optymalnej lub suboptymalnej docelowej PK/PD dla wybranego beta-laktamu (patrz punkt a lub b).

Badanie będzie prospektywnym, obserwacyjnym badaniem kohortowym. Wszyscy kolejni dorośli biorcy OLT przyjęci na oddział chorób wewnętrznych IRCCS AOUBO w celu leczenia ciężkiej niewydolności narządowej zostaną włączeni do badania w momencie przeszczepienia wątroby. Następnie wszyscy biorcy OLT, którzy wyrażą świadomą zgodę, zostaną poddani badaniu przesiewowemu w celu ustalenia, u kogo rozwinie się udokumentowana infekcja (w tym zakażenia krwi, zapalenie płuc, zakażenia w obrębie jamy brzusznej i/lub dróg żółciowych) wywołana przez patogeny Gram-ujemne (zarówno Enterobacterales, jak i izolaty niefermentujące) w pierwszej kolejności 90 dni po przeszczepieniu i którzy będą leczeni schematami opartymi na beta-laktamie (mianowicie piperacyliną z tazobaktamem, ceftazydymem, cefepim, meropenem, ceftazydym-awibaktam, ceftolozan-tazobaktam, meropenem-waborbaktam, imipenem-relebaktam i cefiderokol) zgodnie z programem ECPA prowadzonym w czasie rzeczywistym przez TDM. Dozwolone będzie jednoczesne leczenie fosfomycyną, tygecykliną i aminoglikozydami. Do badania i analizy zostaną włączeni wyłącznie pacjenci z udokumentowanymi zakażeniami Gram-ujemnymi. Takie podejście pozwoliłoby uniknąć możliwej niemożności wyrażenia świadomej zgody przez niektóre osoby podczas pobytu na OIOM-ie.

Pacjenci zostaną poddani pierwszej ocenie TDM pod kątem beta-laktamu i otrzymają zezwolenie na jednoczesne leczenie antybiotykami w +1. dniu po rozpoczęciu leczenia, a kolejne ponowne oceny w dniach +3, +5 i +7. Dawkowanie beta-laktamu zostanie dostosowane zgodnie z zaleceniami dobrze przeszkolonych farmakologów klinicznych medycyny medycyny w ramach klinicznych porad farmakologicznych w czasie rzeczywistym.

Warto zauważyć, że optymalizacja dawkowania środków przeciwdrobnoustrojowych zgodnie z ECPA kierowanym w czasie rzeczywistym przez TDM stanowi standardową praktykę kliniczną na IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria w Bolonii, po wdrożeniu w ciągu ostatnich trzech lat programu obejmującego cały szpital, jak również opublikowany [14,29]. Pacjenci włączeni do badania będą leczeni zgodnie z aktualną praktyką kliniczną, co wiąże się z wyborem antybiotykoterapii według uznania lekarzy intensywnej terapii, internistów lub konsultantów chorób zakaźnych, niezależnie od włączenia do tego badania.

Jednoczesna ocena biomarkerów stanu zapalnego (tj. białka C-reaktywnego, prokalcytoniny, IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 i TNF-alfa) zostanie przeprowadzona w tych samych punktach czasowych próbek TDM . W przypadku pacjentów leczonych skojarzeniem leków przeciw Gram-ujemnym, ocena TDM i związane z tym dostosowanie dawkowania zostaną przeprowadzone również dla fosfomycyny, tygecykliny i aminoglikozydów.

W przypadku zapalenia płuc, zakażenia jamy brzusznej i (lub) dróg żółciowych, zostaną pobrane jednocześnie próbki z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego, płynu brzusznego i (lub) rurki Kehra w celu określenia stężenia beta-laktamów i (lub) innych antybiotyków w miejscu zakażenia, jeśli to możliwe.

Dla każdego pacjenta zostaną obliczone i przeanalizowane dwa różne wskaźniki PK/PD: osiągnięcie wczesnego optymalnego docelowego PK/PD, oceniane w dniu +1 oraz osiągnięcie ogólnego optymalnego docelowego PK/PD, obliczone za pomocą średniego beta - ekspozycja na laktam i/lub inne antybiotyki w różnych punktach czasowych.

Badana populacja Wszyscy kolejni dorośli biorcy OLT przyjęci na oddział chorób wewnętrznych IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna w celu leczenia ciężkiej niewydolności narządowej, którzy zostaną zakwalifikowani do przeszczepienia wątroby, zostaną włączeni do badania w momencie przeszczepienia wątroby, kiedy będą w stanie zrozumieć i podpisać świadomą zgodę.

Według dokumentacji oddziału potransplantacyjnego OIT i oddziału chorób wewnętrznych leczenia ciężkiej niewydolności narządów IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria w Bolonii, rocznie przeprowadza się około 120–125 ortotopowych przeszczepów wątroby, z przewagą wczesnej infekcji wynoszący 21% [3]. W związku z tym spodziewamy się, że w ciągu dwóch lat badania uwzględnimy 60–65 biorców OLT.

Gdy wielkość próbki wynosi 58, regresja logistyczna binarnej zmiennej odpowiedzi, eliminacja mikrobiologiczna (Y), na binarnej zmiennej niezależnej, osiągnięcie optymalnych docelowych wartości PK/PD beta-laktamu (X₁), będzie miała 80,57% mocy do wykryć zmianę prawdopodobieństwa, że ​​Y=1 z wartości bazowej 0,43 do 0,90, zakładając, że R² z regresji X₁ na innych X wynosi 0,2, 85% próbek znajduje się w grupie X₁=1, a badanie dwustronne przeprowadza się na poziomie 5%.

Gdy wielkość próby wynosi 62, regresja logistyczna binarnej zmiennej odpowiedzi Y (osiągnięcie wyleczenia klinicznego) na binarną niezależną zmienną X₁ będzie miała 80,22% mocy do wykrycia zmiany prawdopodobieństwa, że ​​Y=1 z wartość od 0,30 na poziomie wyjściowym do 0,80, zakładając, że R² z regresji X₁ na innych X wynosi 0,2, 85% próbek należy do grupy X₁=1 oraz że test dwustronny przeprowadza się na poziomie 5%.

Biorąc pod uwagę krótki czas obserwacji pacjentów hospitalizowanych, założono, że nie nastąpi porzucanie leczenia przez pacjentów. Obie analizy mocy przeprowadzono przy użyciu nQuery 9.3.1 (procedura ROT9).

Opracowanie będzie komponowane przez:

• potencjalny okres rekrutacji wynoszący 2 lata po zatwierdzeniu przez Komisje Etyki i uzyskaniu zgody dyrekcji na przeprowadzenie badania (w każdym razie nie później niż 30 czerwca 2026 r.);
• Okres obserwacji 90 dni od wystąpienia udokumentowanych zakażeń Gram-ujemnych;
• Gromadzenie i analiza danych, które potrwają 3 miesiące. Całkowity czas trwania wynosi około 30 miesięcy. Pacjenci zostaną poddani pierwszej ocenie TDM beta-laktamu w +1 dniu po rozpoczęciu terapii, a kolejne ponowne oceny w dniu +3, +5 i +7. Dawkowanie beta-laktamu zostanie dostosowane zgodnie z zaleceniami dobrze przeszkolonych farmakologów klinicznych medycyny medycyny w ramach klinicznych porad farmakologicznych w czasie rzeczywistym. Jednoczesna ocena biomarkerów stanu zapalnego (tj. białka C-reaktywnego, prokalcytoniny, IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 i TNF-alfa) zostanie przeprowadzona w tych samych punktach czasowych próbek TDM . Ocena poziomu cytokin w surowicy zostanie wykonana w Unique Metropolitan Laboratory w Bolonii. W przypadku pacjentów leczonych skojarzeniem leków przeciw Gram-ujemnym, ocena TDM i związane z tym dostosowanie dawkowania zostaną przeprowadzone również dla fosfomycyny, tygecykliny i aminoglikozydów.

W szczególności ocena TDM antybiotyków będzie przeprowadzana przy użyciu tej samej próbki krwi pobranej w celu rutynowego codziennego monitorowania tych pacjentów, w związku z czym nie będą pobierane żadne dodatkowe próbki krwi.

W przypadku zapalenia płuc, zakażenia jamy brzusznej i (lub) dróg żółciowych, zostaną pobrane jednocześnie próbki z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego, płynu brzusznego i (lub) rurki Kehra w celu określenia stężenia beta-laktamów i (lub) innych antybiotyków w miejscu zakażenia, jeśli to możliwe. Warto zauważyć, że płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe stanowi standard postępowania w diagnostyce bakteryjnego zapalenia płuc i będzie wykonywane przez lekarzy OIT zgodnie z praktyką kliniczną i niezależnie od włączenia pacjenta do badania.

Warto zauważyć, że proponowane punkty czasowe, w których będzie przeprowadzana ocena antybiotykoterapii TDM, są spójne z punktami obecnie przyjętymi w standardowej praktyce klinicznej w specjalnych populacjach, takich jak biorcy OLT (tj. pierwsza ocena po 24 godzinach od rozpoczęcia antybiotykoterapii, dalsza ponowna ocena co 48 godzin). . Ten sam proces stosuje się obecnie również do oceny poziomów w surowicy powszechnych biomarkerów stanu zapalnego (tj. białka C-reaktywnego i prokalcytoniny).

Jeśli chodzi o ocenę poziomu cytokin pro/przeciwzapalnych (tj. IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 i TNF-alfa) w surowicy, te badania laboratoryjne nie są obecnie rutynowo wykonywane, ale wymagane tylko w określonych przypadkach, według uznania lekarza prowadzącego. Jednakże ocena stężenia cytokin pro/przeciwzapalnych w surowicy zostanie przeprowadzona przy użyciu tej samej próbki krwi pobranej w celu rutynowego codziennego monitorowania tych pacjentów, w związku z czym nie będą pobierane żadne dodatkowe próbki krwi. Ponadto koszty niezbędne do oznaczania poziomu cytokin pro/przeciwzapalnych w surowicy zostaną pokryte ze środków przeznaczonych w budżecie projektu.