Impacto de un programa ECPA guiado por TDM para optimizar el logro del objetivo farmacodinámico de un régimen basado en betalactámicos de infusión continua

Objetivos primarios

• Verificar si el logro de objetivos óptimos de PK/PD de betalactámicos mejora la tasa de erradicación microbiológica en receptores de OLT con infecciones por gramnegativos documentadas;
• Verificar si el logro de objetivos óptimos de PK/PD de betalactámicos mejora la tasa de curación clínica en receptores de OLT con infecciones por gramnegativos documentadas.

Objetivos secundarios

• Identificar factores que predicen de forma independiente el fracaso en el logro temprano de los objetivos óptimos de PK/PD de betalactámicos;
• Identificar la relación entre el logro de objetivos óptimos de PK/PD de betalactámicos y desarrollo de resistencia a los antibióticos y aparición de colonización MDR posterior a OLT a los 90 días;
• Identificar la asociación entre el logro de objetivos óptimos de PK/PD para los betalactámicos y la variación de los biomarcadores inflamatorios (proteína C reactiva [PCR], procalcitonina [PCT] y citocinas pro/antiinflamatorias, a saber, IL-6, IL-1, IL-12, IL-8, IL-10 y TNF-α);
• Evaluar el logro de objetivos óptimos de PK/PD de betalactámicos en el sitio de la infección en caso de neumonía, infecciones intrabdominales y/o biliares.

Los objetivos óptimos de PK/PD de betalactámicos se definirán de la siguiente manera:

1. Para betalactámicos no combinados con inhibidores de betalactamasa (es decir, cefepima, ceftazidima, meropenem y cefiderocol):

   • Óptimo: concentraciones en estado estacionario (Css)/relación MIC > 4
   • Casi óptimo: relación Css/MIC = 1-4
   • Subóptimo: relación Css/MIC < 1

2. Para betalactámicos combinados con inhibidores de beta-lactamasas (es decir, piperacilina-tazobactam, ceftolozano-tazobactam, ceftazidima-avibactam y meropenem-vaborbactam):

   • Óptimo: una relación Css/CIM > 4 para betalactámicos junto con el logro de un umbral óptimo para los inhibidores de beta-lactamasas (cociente Css/concentración umbral [CT] > 1 para tazobactam y avibactam, o AUC/CIM > 24 para vaborbactam ).
   • Cuasi óptimo: sólo se alcanza uno de los dos umbrales óptimos.
   • Subóptimo: no se alcanza ninguno de los dos umbrales óptimos.

3. Para otros antibióticos administrados como terapia combinada en regímenes basados ​​en betalactámicos (es decir, fosfomicina, tigeciclina, aminoglucósidos):

   • Óptimo: un AUC/MIC > 83 (contra Enterobacterales) o > 40,8 (contra Pseudomonas aeruginosa) para fosfomicina; un AUC/MIC > 6,96 para tigeciclina; una relación de concentración máxima [Cmax]/CMI > 10-12 para aminoglucósidos asociada con el logro del objetivo óptimo de PK/PD para el betalactámico seleccionado (consulte el punto aob).
   • Cuasi óptimo: logro del objetivo PK/PD óptimo para los betalactámicos (consulte el punto a o b) junto con el objetivo PK/PD subóptimo del agente seleccionado para la terapia combinada en regímenes basados ​​en betalactámicos (es decir, fosfomicina, tigeciclina, aminoglucósidos) o el logro de un objetivo de PK/PD casi óptimo o subóptimo para el betalactámico seleccionado (consulte el punto a o b) junto con el objetivo óptimo de PK/PD del agente seleccionado para la terapia combinada en regímenes basados ​​en betalactámicos (es decir, fosfomicina, tigeciclina, aminoglucósidos).
   • Subóptimo: un AUC/MIC < 83 (contra Enterobacterales) o < 40,8 (contra Pseudomonas aeruginosa) para fosfomicina; un AUC/MIC < 6,96 para tigeciclina; una relación de concentración máxima [Cmax]/CMI < 10-12 para aminoglucósidos junto con el logro de un objetivo de PK/PD casi óptimo o subóptimo para el betalactámico seleccionado (consulte el punto a o b).

El estudio será un estudio tisular de cohorte observacional prospectivo. Todos los receptores adultos consecutivos de OLT admitidos en la sala de Medicina Interna del IRCCS AOUBO para el tratamiento de insuficiencia orgánica grave se inscribirán en el estudio en el momento del trasplante de hígado. Posteriormente, todos los receptores de OLT que proporcionen su consentimiento informado serán evaluados para identificar quién desarrollará una infección documentada (incluidas infecciones del torrente sanguíneo, neumonía, infecciones intrabdominales y/o biliares) causada por patógenos gramnegativos (tanto enterobacterales como aislados no fermentadores) en la primera 90 días después del trasplante y que serán tratados con regímenes basados ​​en betalactámicos (a saber, piperacilina-tazobactam, ceftazidima, cefepima, meropenem, ceftazidima-avibactam, ceftolozano-tazobactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-relebactam y cefiderocol) según un programa ECPA guiado por TDM en tiempo real. Se permitirá la terapia concomitante con fosfomicina, tigeciclina y aminoglucósidos. Solo se incluirán en el estudio y en el análisis pacientes con infecciones por gramnegativos documentadas. Este enfoque permitiría evitar la posible incapacidad de algunos sujetos de brindar un valioso consentimiento informado durante la estancia en la UCI.

Los pacientes se someterán a la primera evaluación TDM para betalactámicos y terapias con antibióticos concomitantes permitidas el día +1 después de iniciar la terapia y reevaluaciones posteriores los días +3, +5 y +7. La dosis de betalactámicos se ajustará de acuerdo con las recomendaciones proporcionadas por farmacólogos clínicos médicos bien capacitados en un asesoramiento farmacológico clínico en tiempo real.

Es de destacar que la optimización de la dosificación de antimicrobianos según una ECPA guiada por TDM en tiempo real representa la práctica clínica estándar en el IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria de Bolonia, con la implementación en los últimos tres años de un programa a nivel hospitalario, como también publicado [14,29]. Los pacientes incluidos en el estudio serán tratados de acuerdo con la práctica clínica actual, lo que implica la elección de la terapia con antibióticos a criterio de los médicos de cuidados intensivos, internistas o consultores en enfermedades infecciosas independientemente de la inclusión en este estudio.

La evaluación concomitante de biomarcadores inflamatorios (es decir, proteína C reactiva, procalcitonina, IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 y TNF-alfa) se realizará en los mismos puntos temporales de las muestras de TDM . Para los pacientes tratados con regímenes combinados de antigramnegativos, también se realizarán evaluaciones TDM y ajustes de dosis asociados para fosfomicina, tigeciclina y aminoglucósidos.

En caso de neumonía, infecciones intrabdominales y/o biliares, se recolectarán muestras concomitantes del lavado broncoalveolar, líquido abdominal y/o tubo de Kehr para determinar concentraciones de betalactámicos y/u otros antibióticos en el sitio de la infección cuando sea posible.

Para cada paciente se calcularán y analizarán dos índices PK/PD diferentes: el logro del objetivo PK/PD óptimo temprano, evaluado en el día +1, y el logro del objetivo PK/PD óptimo general, calculado mediante la beta promedio. -exposición a lactama y/u otros antibióticos en los diferentes momentos.

Población de estudio Todos los receptores adultos consecutivos de OLT admitidos en la sala de Medicina Interna del IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bolonia para el tratamiento de insuficiencia orgánica grave que serán programados para un trasplante de hígado se inscribirán en el estudio en el momento del trasplante de hígado, cuando podrán comprender y firmar el consentimiento informado.

Según los registros de la UCI postrasplante y de la sala de Medicina Interna para el tratamiento de la insuficiencia orgánica grave del IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria de Bolonia, se realizan aproximadamente entre 120 y 125 trasplantes ortotópicos de hígado al año, con una prevalencia de infección temprana. del 21% [3]. En consecuencia, esperaremos incluir entre 60 y 65 receptores de OLT en los dos años del estudio.

Cuando el tamaño de la muestra es 58, una regresión logística de una variable de respuesta binaria, erradicación microbiológica (Y), sobre una variable binaria independiente, el logro de objetivos óptimos de PK/PD de betalactámicos (X₁), tendrá un poder del 80,57% para detectar un cambio en la probabilidad de que Y=1 desde un valor inicial de 0,43 a 0,90, suponiendo que el R² de la regresión de X₁ en otras X sea 0,2, El 85% de las muestras están en el grupo X₁=1, y que la prueba bilateral se realiza al nivel del 5%.

Cuando el tamaño de la muestra es 62, una regresión logística de una variable de respuesta binaria Y (logro de curación clínica), sobre una variable binaria independiente, X₁, tendrá un poder del 80,22% para detectar un cambio en la probabilidad de que Y=1 de un valor de 0,30 al inicio a 0,80, suponiendo que el R² de la regresión de X₁ en otros X sea 0,2, el 85% de las muestras están en el grupo X₁=1, y que la prueba bilateral se realice al nivel del 5%.

Dada la brevedad del seguimiento de los pacientes hospitalizados, se asumió que no se produciría el abandono de los pacientes. Ambos análisis de potencia se realizaron utilizando nQuery 9.3.1 (procedimiento ROT9).

El estudio estará compuesto por:

• un período de contratación prospectivo de 2 años después de las aprobaciones de los comités de ética y los permisos de las direcciones para realizar el estudio (en cualquier caso, a más tardar el 30 de junio de 2026);
• Período de seguimiento de 90 días desde la aparición de infecciones por gramnegativos documentadas;
• Recopilación y análisis de datos, que tendrá una duración de 3 meses Con una duración total de aproximadamente 30 meses Los pacientes se someterán a la primera evaluación TDM con betalactámicos el día +1 después de comenzar la terapia y reevaluaciones posteriores el día +3, +5 y +7. La dosis de betalactámicos se ajustará de acuerdo con las recomendaciones proporcionadas por farmacólogos clínicos médicos bien capacitados en un asesoramiento farmacológico clínico en tiempo real. La evaluación concomitante de biomarcadores inflamatorios (es decir, proteína C reactiva, procalcitonina, IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 y TNF-alfa) se realizará en los mismos puntos temporales de las muestras de TDM . La evaluación de los niveles séricos de citoquinas se realizará en el Laboratorio Metropolitano Único de Bolonia. Para los pacientes tratados con regímenes combinados de antigramnegativos, también se realizarán evaluaciones TDM y ajustes de dosis asociados para fosfomicina, tigeciclina y aminoglucósidos.

En particular, las evaluaciones de antibióticos TDM se realizarán utilizando la misma muestra de sangre recolectada para el seguimiento diario de rutina de estos pacientes, por lo que no se recolectarán muestras de sangre adicionales.

En caso de neumonía, infecciones intrabdominales y/o biliares, se recolectarán muestras concomitantes del lavado broncoalveolar, líquido abdominal y/o tubo de Kehr para determinar concentraciones de betalactámicos y/u otros antibióticos en el sitio de la infección cuando sea posible. En particular, el lavado broncoalveolar representa el estándar de atención para el diagnóstico de neumonía bacteriana y será realizado por médicos de la UCI de acuerdo con la práctica clínica e independientemente de la inclusión del paciente en el estudio.

En particular, los momentos propuestos en los que se realizará la evaluación TDM con antibióticos son consistentes con los adoptados actualmente para la práctica clínica estándar en poblaciones especiales, como los receptores de OLT (es decir, la primera evaluación a las 24 horas después de comenzar la terapia con antibióticos y una nueva evaluación cada 48 horas). . Actualmente, el mismo proceso se adopta también para la evaluación de los niveles séricos de biomarcadores inflamatorios comunes (es decir, proteína C reactiva y procalcitonina).

Con respecto a la evaluación de los niveles séricos de citoquinas pro/antiinflamatorias (es decir, IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 y TNF-alfa), estas pruebas de laboratorio no se realizan actualmente. Se realiza de forma rutinaria, pero solo se solicita en casos específicos a discreción del médico tratante. Sin embargo, la evaluación de los niveles séricos de citocinas pro/antiinflamatorias se realizará utilizando la misma muestra de sangre recolectada para el seguimiento diario de rutina de estos pacientes, por lo que no se recolectarán muestras de sangre adicionales. Además, los costes necesarios para las determinaciones de los niveles séricos de citocinas pro/antiinflamatorias se cubrirán con fondos específicos incluidos en el presupuesto del proyecto.