Virkningen av et TDM-veiledet ECPA-program for å optimalisere farmakodynamisk måloppnåelse av kontinuerlig infusjon betalaktambasert regime

Primære mål

• Kontroller om oppnåelse av optimale beta-laktam PK/PD-mål forbedrer hastigheten på mikrobiologisk utryddelse hos OLT-mottakere med dokumenterte gramnegative infeksjoner;
• Kontroller om oppnåelse av optimale beta-laktam PK/PD-mål forbedrer graden av klinisk helbredelse hos OLT-mottakere med dokumenterte gramnegative infeksjoner.

Sekundære mål

• Å identifisere faktorer som uavhengig forutsier svikt i å oppnå tidlige optimale beta-laktam PK/PD-mål;
• Å identifisere forholdet mellom oppnåelse av optimale beta-laktam PK/PD-mål og utvikling av antibiotikaresistens og post-OLT MDR-kolonisering etter 90 dager;
• For å identifisere sammenhengen mellom oppnåelse av optimale PK/PD-mål for betalaktamer og variasjon av inflammatoriske biomarkører (C-reaktivt protein [CRP], procalcitonin [PCT] og pro-/anti-inflammatoriske cytokiner, nemlig IL-6, IL-1, IL-12, IL-8, IL-10 og TNF-a);
• For å evaluere oppnåelse av optimale beta-laktamer PK/PD-mål på infeksjonsstedet i tilfelle lungebetennelse, intrabdominale og/eller galleinfeksjoner.

Optimale beta-laktam PK/PD-mål vil bli definert som følger:

1. For betalaktamer som ikke er kombinert med beta-laktamasehemmere (dvs. cefepim, ceftazidim, meropenem og cefiderocol):

   • Optimalt: steady state-konsentrasjoner (Css)/MIC-forhold > 4
   • Kvasi-optimalt: Css/MIC-forhold = 1-4
   • Suboptimal: Css/MIC-forhold < 1

2. For beta-laktam kombinert med beta-laktamase-hemmere (dvs. piperacillin-tazobactam, ceftolozane-tazobactam, ceftazidim-avibactam og meropenem-vaborbactam):

   • Optimalt: et Css/MIC-forhold > 4 for beta-laktam kombinert med oppnåelse av en optimal terskel for beta-laktamase-hemmere (Css/terskelkonsentrasjon [CT]-forhold > 1 for tazobaktam og avibactam, eller AUC/MIC > 24 for vaborbaktam ).
   • Kvasi-optimal: bare én av de to optimale tersklene oppnås.
   • Suboptimal: ingen av de to optimale tersklene oppnås.

3. For andre antibiotika administrert som kombinasjonsbehandling i beta-laktambaserte regimer (dvs. fosfomycin, tigecyklin, aminoglykosider):

   • Optimal: en AUC/MIC > 83 (mot Enterobacterales) eller > 40,8 (mot Pseudomonas aeruginosa) for fosfomycin; en AUC/MIC > 6,96 for tigecyklin; en toppkonsentrasjon [Cmax]/MIC-forhold > 10-12 for aminoglykosider assosiert med oppnåelse av optimal PK/PD-mål for den valgte beta-laktamen (se punkt a eller b).
   • Kvasioptimalt: oppnåelse av optimalt PK/PD-mål for betalaktamer (se punkt a eller b) kombinert med suboptimalt PK/PD-mål for utvalgt middel for kombinasjonsbehandling i betalaktambaserte regimer (dvs. fosfomycin, tigecyklin, aminoglykosider) eller oppnåelse av kvasi-optimalt eller suboptimalt PK/PD-mål for den valgte beta-laktamen (se punkt a eller b) kombinert med optimalt PK/PD-mål for utvalgt middel for kombinasjonsbehandling i betalaktambaserte regimer (dvs. fosfomycin, tigecyklin, aminoglykosider).
   • Suboptimal: en AUC/MIC < 83 (mot Enterobacterales) eller < 40,8 (mot Pseudomonas aeruginosa) for fosfomycin; en AUC/MIC < 6,96 for tigecyklin; en toppkonsentrasjon [Cmax]/MIC-forhold < 10-12 for aminoglykosider kombinert med oppnåelse av et kvasi-optimalt eller suboptimalt PK/PD-mål for den valgte betalaktamen (se punkt a eller b).

Studien vil være en prospektiv observasjonskohort vevsstudie. Alle påfølgende voksne OLT-mottakere innlagt på internmedisinsk avdeling i IRCCS AOUBO for behandling av alvorlig organsvikt vil bli registrert i studien på tidspunktet for levertransplantasjon. Deretter vil alle OLT-mottakere som gir informert samtykke bli screenet for å identifisere hvem som vil utvikle en dokumentert infeksjon (inkludert blodbaneinfeksjoner, lungebetennelse, intrabdominale og/eller galleinfeksjoner) forårsaket av gramnegative patogener (både Enterobacterales og ikke-fermenterende isolater) i det første 90 dager etter transplantasjon og som skal behandles med betalaktambasert regimer (nemlig piperacillin-tazobactam, ceftazidim, cefepim, meropenem, ceftazidim-avibactam, ceftolozane-tazobactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-relebactam og cefiderocol) i henhold til en sanntids TDM-programveiledet ECPA. Samtidig behandling med fosfomycin, tigecyklin og aminoglykosider er tillatt. Kun pasienter med dokumenterte Gram-negative infeksjoner vil bli inkludert i studien og analysen. Denne tilnærmingen vil tillate å unngå mulig manglende evne til enkelte forsøkspersoner til å gi et verdifullt informert samtykke under intensivopphold.

Pasienter vil gjennomgå første TDM-vurdering for beta-laktam og tillatte samtidige antibiotikabehandlinger på dag +1 etter oppstart av behandlingen og påfølgende revurderinger på dag +3, +5 og +7. Beta-laktamdosering vil bli justert i henhold til anbefalinger gitt av veltrente MD Clinical Farmakologer i sanntids klinisk farmakologisk rådgivning.

Det er bemerkelsesverdig at optimaliseringen av antimikrobiell dosering i henhold til en sanntids TDM-veiledet ECPA representerer standard klinisk praksis ved IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria i Bologna, med implementering i de siste tre årene av et sykehusomfattende program, som også publisert [14,29]. Pasienter som inngår i studien vil bli behandlet i henhold til gjeldende klinisk praksis, som innebærer valg av antibiotikabehandling etter skjønn av intensivleger, internister eller infeksjonssykdomskonsulenter uavhengig av inkluderingen i denne studien.

Samtidig vurdering av inflammatoriske biomarkører (dvs. C-reaktivt protein, prokalsitonin, IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 og TNF-alfa) vil bli utført på samme tidspunkt for TDM-prøver . For pasienter behandlet med anti-Gram-negative kombinasjonsregimer, vil TDM-vurderinger og tilhørende doseringsjusteringer også bli utført for fosfomycin, tigecyklin og aminoglykosider.

Ved lungebetennelse, intrabdominale og/eller galleinfeksjoner vil samtidige prøver tas fra bronkoalveolær lavage, abdominalvæske og/eller Kehrs rør for å bestemme betalaktamer og/eller andre antibiotikakonsentrasjoner på infeksjonsstedet når det er mulig.

For hver pasient vil to forskjellige PK/PD-indekser bli beregnet og analysert: oppnåelsen av det tidlige optimale PK/PD-målet, vurdert på dag +1, og oppnåelsen av det totale optimale PK/PD-målet, beregnet ved hjelp av gjennomsnittlig beta -eksponering av laktam og/eller andre antibiotika på de forskjellige tidspunktene.

Studiepopulasjon Alle påfølgende voksne OLT-mottakere som er innlagt på internmedisinsk avdeling ved IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna for behandling av alvorlig organsvikt som skal planlegges for levertransplantasjon, vil bli registrert i studien på tidspunktet for levertransplantasjon, når de vil kunne forstå og signere det informerte samtykket.

I følge registreringer fra posttransplantasjonsavdelingen og internmedisinsk avdeling for behandling av alvorlig organsvikt ved IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria i Bologna, utføres omtrent 120-125 ortotopiske levertransplantasjoner per år, med en prevalens av tidlig infeksjon på 21 % [3]. Følgelig vil vi forvente å inkludere 60-65 OLT-mottakere i løpet av de to årene studien varer.

Når prøvestørrelsen er 58, vil en logistisk regresjon av en binær responsvariabel, mikrobiologisk eradikasjon (Y), på en binær uavhengig variabel, oppnåelse av optimale beta-laktam PK/PD-mål (X₁), ha 80,57 % kraft til å oppdage en endring i sannsynligheten for at Y=1 fra en verdi på 0,43 ved baseline til 0,90, forutsatt R² fra regresjonen av X1 på andre Xer er 0,2, 85 % av prøvene er i gruppe X1=1, og at den tosidige testen er utført på 5 % nivå.

Når prøvestørrelsen er 62, vil en logistisk regresjon av en binær responsvariabel Y (oppnåelse av klinisk helbredelse), på en binær uavhengig variabel, X₁, ha 80,22 % kraft til å oppdage en endring i sannsynligheten for at Y=1 fra en verdi på 0,30 ved baseline til 0,80, forutsatt at R² fra regresjonen av X₁ på andre X er 0,2, 85 % av prøvene er i gruppe X₁=1, og at den tosidige testen er utført på 5 % nivå.

Gitt kortvarig oppfølging av innlagte pasienter, ble det antatt at pasienters frafall ikke vil forekomme. Begge effektanalysene ble utført ved bruk av nQuery 9.3.1 (ROT9-prosedyre).

Studiet vil være sammensatt av:

• en potensiell rekrutteringsperiode på 2 år etter godkjenning av etiske komitéer og direktoraters tillatelser til å gjennomføre studien (i alle fall ikke senere enn 30. juni 2026);
• Oppfølgingsperiode på 90 dager fra forekomsten av dokumenterte gramnegative infeksjoner;
• Datainnsamling og analyse, som vil vare i 3 måneder For en total varighet på omtrent 30 måneder. Pasienter vil gjennomgå første beta-laktam TDM-vurdering på dag +1 etter oppstart av behandling og påfølgende revurderinger på dag +3, +5 og +7. Beta-laktamdosering vil bli justert i henhold til anbefalinger gitt av veltrente MD Clinical Farmakologer i sanntids klinisk farmakologisk rådgivning. Samtidig vurdering av inflammatoriske biomarkører (dvs. C-reaktivt protein, prokalsitonin, IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 og TNF-alfa) vil bli utført på samme tidspunkt for TDM-prøver . Vurdering av cytokinserumnivåer vil bli utført ved Unique Metropolitan Laboratory i Bologna. For pasienter behandlet med anti-Gram-negative kombinasjonsregimer, vil TDM-vurderinger og tilhørende doseringsjusteringer også bli utført for fosfomycin, tigecyklin og aminoglykosider.

Spesielt vil antibiotika-TDM-vurderinger bli utført ved å bruke den samme blodprøven som er samlet inn for rutinemessig daglig overvåking av disse pasientene, og dermed vil ingen ekstra blodprøver bli samlet inn.

Ved lungebetennelse, intrabdominale og/eller galleinfeksjoner vil samtidige prøver tas fra bronkoalveolær lavage, abdominalvæske og/eller Kehrs rør for å bestemme betalaktamer og/eller andre antibiotikakonsentrasjoner på infeksjonsstedet når det er mulig. Spesielt representerer bronkoalveolar lavage standard-of-care for diagnostisering av bakteriell lungebetennelse og vil bli utført av ICU-leger i henhold til klinisk praksis og uavhengig av inkludering av pasienten i studien.

Spesielt er de foreslåtte tidspunktene der antibiotika-TDM-vurdering vil bli utført i samsvar med de som for tiden er tatt i bruk for standard klinisk praksis i spesielle populasjoner, slik som OLT-mottakere (dvs. første vurdering 24 timer etter start av antibiotikabehandling ved ytterligere revurdering hver 48. time) . Den samme prosessen brukes for tiden også for vurdering av serumnivåer av vanlige inflammatoriske biomarkører (dvs. C-reaktivt protein og prokalsitonin).

Når det gjelder vurdering av serumnivåer av pro/anti-inflammatoriske cytokiner (dvs. IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 og TNF-alfa), er disse laboratorietester ikke for øyeblikket rutinemessig utført, men bare forespurt i spesifikke tilfeller etter skjønn fra behandlende lege. Vurderingen av serumnivåer av pro/anti-inflammatoriske cytokiner vil imidlertid bli utført ved å bruke den samme blodprøven som er samlet inn for rutinemessig daglig overvåking av disse pasientene, og det vil derfor ikke bli tatt noen ekstra blodprøver. Videre vil kostnadene som kreves for å bestemme serumnivåer av pro/anti-inflammatoriske cytokiner dekkes av dedikerte midler inkludert i prosjektets budsjett.