연속 주입 베타락탐 기반 요법의 약력학적 목표 달성 최적화를 위한 TDM 유도 ECPA 프로그램의 영향

주요 목표

• 최적의 베타락탐 PK/PD 목표 달성이 문서화된 그람 음성 감염이 있는 OLT 수용자의 미생물 박멸 속도를 향상시키는지 확인합니다.
• 최적의 베타락탐 PK/PD 목표 달성이 그람 음성 감염이 있는 OLT 수혜자의 임상 치료율을 향상시키는지 확인하십시오.

2차 목표

• 초기 최적의 베타-락탐 PK/PD 목표 달성 실패를 독립적으로 예측하는 요인을 식별합니다.
• 최적의 베타-락탐 PK/PD 목표 달성과 항생제 내성 발달 및 90일 후 OLT MDR 집락화 발생 사이의 관계를 확인합니다.
• 베타락탐에 대한 최적의 PK/PD 표적 달성과 염증성 바이오마커(C-반응성 단백질[CRP], 프로칼시토닌[PCT] 및 전/항염증 사이토카인, 즉 IL-6)의 변이 사이의 연관성을 확인하기 위해, IL-1, IL-12, IL-8, IL-10 및 TNF-α);
• 폐렴, 복강내 및/또는 담도 감염의 경우 감염 부위에서 최적의 베타락탐 PK/PD 목표 달성을 평가합니다.

최적의 베타-락탐 PK/PD 목표는 다음과 같이 정의됩니다.

1. 베타락타마제 억제제(예: cefepime, ceftazidime, meropenem 및 cefiderocol)와 결합되지 않은 베타락탐의 경우:

   • 최적: 정상 상태 농도(Css)/MIC 비율 > 4
   • 준최적: Css/MIC 비율 = 1-4
   • 차선책: Css/MIC 비율 < 1

2. 베타락타마제 억제제(예: 피페라실린-타조박탐, 세프톨로잔-타조박탐, 세프타지딤-아비박탐, 메로페넴-바보르박탐)와 결합된 베타락탐의 경우:

   • 최적: 베타락타마제 억제제에 대한 최적 역치 달성과 결합된 베타락탐의 경우 Css/MIC 비율 > 4(타조박탐 및 아비박탐의 경우 Css/역치 농도[CT] 비율 > 1, 바보박탐의 경우 AUC/MIC > 24) ).
   • 준최적(Quasi-optimal): 두 개의 최적 임계값 중 하나만 달성됩니다.
   • 차선책: 두 가지 최적 임계값 중 어느 것도 달성되지 않습니다.

3. 베타락탐 기반 요법에서 병용 요법으로 투여되는 기타 항생제(예: 포스포마이신, 티게사이클린, 아미노글리코사이드)의 경우:

   • 최적: fosfomycin의 경우 AUC/MIC > 83(Enterobacterales에 대해) 또는 > 40.8(Pseudomonas aeruginosa에 대해); 티게사이클린의 경우 AUC/MIC > 6.96; 선택된 베타-락탐에 대한 최적의 PK/PD 목표 달성과 관련된 아미노글리코사이드에 대한 최고 농도[Cmax]/MIC 비율 > 10-12(점 a 또는 b 참조).
   • 준최적: 베타락탐 기반 요법에서 병용 요법을 위해 선택된 제제(즉, 포스포마이신, 티게사이클린, 또는 최적의 PK/PD 표적과 결합된 선택된 베타-락탐(a 또는 b 지점 참조)에 대한 준최적 또는 차선의 PK/PD 표적의 달성 베타락탐 기반 요법에서 병용 요법을 위해 선택된 약물(예: 포스포마이신, 티게사이클린, 아미노글리코사이드).
   • 차선책: fosfomycin의 경우 AUC/MIC < 83(Enterobacterales에 대해) 또는 < 40.8(Pseudomonas aeruginosa에 대해); 티게사이클린의 경우 AUC/MIC < 6.96; 선택된 베타-락탐에 대한 준최적 또는 차선의 PK/PD 목표 달성과 결합된 아미노글리코사이드에 대한 최고 농도[Cmax]/MIC 비율 < 10-12(점 a 또는 b 참조).

이 연구는 전향적 관찰 코호트 조직 연구일 것입니다. 중증 장기부전 치료를 위해 IRCCS AOUBO 내과병동에 입원한 모든 연속 성인 OLT 수혜자는 간 이식 시 연구에 등록됩니다. 그 후 사전 동의를 제공하는 모든 OLT 수혜자는 첫 번째로 그람 음성 병원체(장내세균 및 비발효 분리균 모두)로 인한 문서화된 감염(혈류 감염, 폐렴, 복강내 및/또는 담도 감염 포함)이 발생할 사람을 식별하기 위해 검사를 받게 됩니다. 이식 후 90일이 지난 후 베타락탐 기반 요법(즉, 피페라실린-타조박탐, 세프타지딤, 실시간 TDM 안내 ECPA 프로그램에 따라 cefepime, meropenem, ceftazidime-avibactam, ceftolozane-tazobactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-relebactam 및 cefiderocol). fosfomycin, tigecycline 및aminoglicosides와의 병용 요법이 허용됩니다. 기록된 그람 음성 감염 환자만 연구 및 분석에 포함됩니다. 이 접근 방식을 사용하면 일부 피험자가 ICU 입원 중에 귀중한 사전 동의를 제공할 수 없는 가능성을 방지할 수 있습니다.

환자는 베타-락탐에 대한 첫 번째 TDM 평가를 받고 치료 시작 후 +1일에 병용 항생제 치료를 허용하고 +3, +5, +7일에 후속 재평가를 받게 됩니다. 베타락탐 투여량은 잘 훈련된 MD 임상 약리학자가 실시간 임상 약리학적 조언을 통해 제공한 권장 사항에 따라 조정됩니다.

실시간 TDM 유도 ECPA에 따른 항균제 투여량의 최적화는 IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria of Bologna의 표준 임상 실습을 대표하며 지난 3년 동안 병원 전체 프로그램을 구현했다는 점은 주목할 만합니다. 또한 출판되었다[14,29]. 본 연구에 포함된 환자는 현재의 임상 관행에 따라 치료를 받게 되며, 이는 본 연구에 포함된 것과는 독립적으로 중환자실 의사, 내과 전문의 또는 전염병 컨설턴트의 재량에 따라 항생제 치료법을 선택하는 것을 수반합니다.

염증성 바이오마커(즉, C 반응성 단백질, 프로칼시토닌, IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 및 TNF-알파)의 동시 평가는 TDM 샘플의 동일한 시점에 수행됩니다. . 항 그람 음성 복합 요법으로 치료받은 환자의 경우, 포스포마이신, 티게사이클린 및 아미노글리코사이드에 대해서도 TDM 평가 및 관련 용량 조정이 수행됩니다.

폐렴, 복강내 및/또는 담즙 감염의 경우, 가능한 경우 감염 부위의 베타락탐 및/또는 기타 항생제 농도를 결정하기 위해 기관지 폐포 세척액, 복부액 및/또는 케르관에서 병용 샘플을 수집합니다.

각 환자에 대해 2개의 서로 다른 PK/PD 지표가 계산되고 분석됩니다: 초기 최적 PK/PD 목표 달성(+1일에 평가) 및 전체 최적 PK/PD 목표 달성(평균 베타를 통해 계산) - 다양한 시점에서 락탐 및/또는 기타 항생제 노출.

연구 모집단 중증 장기 부전 치료를 위해 IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna의 내과 병동에 입원했으며 간 이식이 예정된 모든 연속 성인 OLT 수혜자는 간 이식 시점에 연구에 등록됩니다. 그들은 사전 동의를 이해하고 서명할 수 있습니다.

IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria of Bologna의 중증 장기 부전 관리를 위한 이식 후 중환자실 및 내과 병동의 기록에 따르면 연간 약 120-125건의 정위 간 이식이 시행되며 초기 감염이 널리 퍼져 있습니다. 21% [3]. 결과적으로, 우리는 2년 동안의 연구 기간 동안 60-65명의 OLT 수혜자를 포함할 것으로 예상합니다.

표본 크기가 58인 경우, 이진 반응 변수인 미생물 박멸(Y)의 로지스틱 회귀 분석은 이진 독립 변수인 최적의 베타-락탐 PK/PD 목표 달성(X₁)에 대해 80.57%의 검정력을 갖습니다. 다른 X에 대한 X₁의 회귀에서 R²가 0,2, 85%의 표본이 그룹 X₁=1에 속하며 양측 검정은 5% 수준에서 이루어진다.

표본 크기가 62인 경우 이항 독립 변수 X₁에 대한 이항 반응 변수 Y(임상 치료 달성)의 로지스틱 회귀 분석은 Y=1일 확률의 변화를 탐지하는 80.22%의 검정력을 갖습니다. 다른 X에 대한 X₁ 회귀의 R²가 0,2라고 가정할 때 기준선에서 0,30에서 0,80까지의 값, 샘플의 85%가 그룹에 속합니다. X₁=1이며, 양측 검정은 5% 수준에서 이루어진다.

입원환자의 추적관찰 기간이 짧기 때문에 환자의 중도탈락은 발생하지 않을 것으로 가정하였다. 두 가지 전력 분석은 모두 nQuery 9.3.1(ROT9 절차)을 사용하여 수행되었습니다.

연구는 다음과 같이 구성됩니다:

• 윤리 위원회의 승인 및 연구 수행에 대한 부서의 허가 후 2년의 예상 모집 기간(어떤 경우에도 2026년 6월 30일까지)
• 기록된 그람 음성 감염 발생 후 90일의 추적 기간;
• 3개월 동안 지속될 데이터 수집 및 분석 전체 기간 약 30개월 동안 환자는 치료 시작 후 +1일에 첫 번째 베타-락탐 TDM 평가를 받고 +3, +5, +7일에 후속 재평가를 받게 됩니다. 베타락탐 투여량은 잘 훈련된 MD 임상 약리학자가 실시간 임상 약리학적 조언을 통해 제공한 권장 사항에 따라 조정됩니다. 염증성 바이오마커(즉, C 반응성 단백질, 프로칼시토닌, IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 및 TNF-알파)의 동시 평가는 TDM 샘플의 동일한 시점에 수행됩니다. . 사이토카인 혈청 수준의 평가는 볼로냐의 Unique Metropolitan Laboratory에서 수행됩니다. 항 그람 음성 복합 요법으로 치료받은 환자의 경우, 포스포마이신, 티게사이클린 및 아미노글리코사이드에 대해서도 TDM 평가 및 관련 용량 조정이 수행됩니다.

특히, 항생제 TDM 평가는 이들 환자의 일상적인 일일 모니터링을 위해 수집된 동일한 혈액 샘플을 사용하여 수행되므로 추가 혈액 샘플이 수집되지 않습니다.

폐렴, 복강내 및/또는 담즙 감염의 경우, 가능한 경우 감염 부위의 베타락탐 및/또는 기타 항생제 농도를 결정하기 위해 기관지 폐포 세척액, 복부액 및/또는 케르관에서 병용 샘플을 수집합니다. 특히, 기관지폐포 세척은 세균성 폐렴 진단을 위한 표준 치료를 나타내며 ICU 의사가 임상 실습에 따라 연구에 환자를 포함시키는 것과는 독립적으로 수행됩니다.

특히, 항생제 TDM 평가가 수행될 제안된 시점은 OLT 수혜자와 같은 특수 집단의 표준 임상 실습에 현재 채택된 시점과 일치합니다(즉, 48시간마다 추가 재평가에서 항생제 치료를 시작한 후 24시간에 첫 번째 평가). . 현재 일반적인 염증성 바이오마커(예: C 반응성 단백질 및 프로칼시토닌)의 혈청 수준을 평가하는 데에도 동일한 프로세스가 채택됩니다.

전/항염증 사이토카인(즉, IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 및 TNF-알파)의 혈청 수준 평가와 관련하여 이러한 실험실 테스트는 현재 없습니다. 일상적으로 수행되지만, 치료 의사의 재량에 따라 특정 경우에만 요청됩니다. 그러나 전/항염증 사이토카인의 혈청 수준 평가는 이들 환자의 일상적인 일일 모니터링을 위해 수집된 동일한 혈액 샘플을 사용하여 수행되므로 추가 혈액 샘플은 수집되지 않습니다. 또한, 전/항염증성 사이토카인의 혈청 수준을 결정하는 데 필요한 비용은 프로젝트 예산에 포함된 전용 자금으로 충당됩니다.