Dopad programu ECPA řízeného TDM pro optimalizaci farmakodynamického cíle při kontinuální infuzi režimu založeného na beta-laktamu

Primární cíle

• Ověřte, zda dosažení optimálních beta-laktamových PK/PD cílů zlepšuje rychlost mikrobiologické eradikace u příjemců OLT s dokumentovanými gramnegativními infekcemi;
• Ověřte, zda dosažení optimálních beta-laktamových PK/PD cílů zlepšuje rychlost klinického vyléčení u příjemců OLT s dokumentovanými gramnegativními infekcemi.

Sekundární cíle

• Identifikovat faktory nezávisle předpovídající selhání při dosahování časných optimálních PK/PD cílů pro beta-laktam;
• Identifikovat vztah mezi dosažením optimálních beta-laktamových PK/PD cílů a rozvojem antibiotické rezistence a výskytem kolonizace po OLT MDR po 90 dnech;
• Identifikovat souvislost mezi dosažením optimálních PK/PD cílů pro beta-laktamy a variacemi zánětlivých biomarkerů (C-reaktivní protein [CRP], prokalcitonin [PCT] a pro-/protizánětlivé cytokiny, jmenovitě IL-6, IL-1, IL-12, IL-8, IL-10 a TNF-a);
• Vyhodnotit dosažení optimálních PK/PD cílů beta-laktamů v místě infekce v případě pneumonie, intrabdominálních a/nebo žlučových infekcí.

Optimální PK/PD cíle pro beta-laktam budou definovány následovně:

1. Pro beta-laktamy, které nejsou spojeny s inhibitory beta-laktamázy (tj. cefepim, ceftazidim, meropenem a cefiderokol):

   • Optimální: poměr koncentrace v ustáleném stavu (Css)/MIC > 4
   • Kvazioptimální: poměr Css/MIC = 1-4
   • Suboptimální: poměr Css/MIC < 1

2. Pro beta-laktam spojený s inhibitory beta-laktamázy (tj. piperacilin-tazobaktam, ceftolozan-tazobaktam, ceftazidim-avibaktam a meropenem-vaborbaktam):

   • Optimální: poměr Css/MIC > 4 pro beta-laktam spojený s dosažením optimální prahové hodnoty pro inhibitory beta-laktamázy (poměr Css/prahová koncentrace [CT] > 1 pro tazobaktam a avibaktam nebo AUC/MIC > 24 pro vaborbaktam ).
   • Kvazi-optimální: je dosaženo pouze jedné ze dvou optimálních prahových hodnot.
   • Suboptimální: není dosaženo žádné ze dvou optimálních prahových hodnot.

3. U ostatních antibiotik podávaných jako kombinovaná terapie v režimech založených na beta-laktamu (tj. fosfomycin, tigecyklin, aminoglykosidy):

   • Optimální: AUC/MIC > 83 (proti Enterobacterales) nebo > 40,8 (proti Pseudomonas aeruginosa) pro fosfomycin; AUC/MIC > 6,96 pro tigecyklin; maximální koncentrace [Cmax]/MIC poměr > 10-12 pro aminoglykosidy spojené s dosažením optimálního PK/PD cíle pro vybraný beta-laktam (viz bod a nebo b).
   • Kvazioptimální: dosažení optimálního PK/PD cíle pro beta-laktamy (viz bod a nebo b) ve spojení se suboptimálním PK/PD cílem vybraného činidla pro kombinovanou léčbu v režimech založených na beta-laktamu (tj. fosfomycin, tigecyklin, aminoglykosidy) nebo dosažení kvazioptimálního nebo suboptimálního PK/PD cíle pro vybraný beta-laktam (viz bod a nebo b) ve spojení s optimálním PK/PD cílem vybraného činidla pro kombinovanou terapii v režimech založených na beta-laktamu (tj. fosfomycin, tigecyklin, aminoglykosidy).
   • Suboptimální: AUC/MIC < 83 (proti Enterobacterales) nebo < 40,8 (proti Pseudomonas aeruginosa) pro fosfomycin; AUC/MIC < 6,96 pro tigecyklin; maximální koncentrace [Cmax]/MIC poměr < 10-12 pro aminoglykosidy ve spojení s dosažením kvazi-optimálního nebo suboptimálního PK/PD cíle pro vybraný beta-laktam (viz bod a nebo b).

Studie bude prospektivní observační kohortní tkáňová studie. Všichni po sobě jdoucí dospělí příjemci OLT přijatí na interní oddělení IRCCS AOUBO pro léčbu těžkého selhání orgánů budou zařazeni do studie v době transplantace jater. Následně budou všichni příjemci OLT, kteří poskytnou informovaný souhlas, podrobeni screeningu, aby se určilo, u koho se rozvine dokumentovaná infekce (včetně infekcí krevního řečiště, pneumonie, intrabdominálních a/nebo žlučových infekcí) způsobená gramnegativními patogeny (jak Enterobacterales, tak nefermentující izoláty) v prvním 90 dnů po transplantaci a kteří budou léčeni režimy na bázi beta-laktamu (jmenovitě piperacilin-tazobaktam, ceftazidim, cefepim, meropenem, ceftazidim-avibaktam, ceftolozan-tazobaktam, meropenem-vaborbaktam, imipenem-relebaktam a cefiderokol) podle programu ECPA řízeného TDM v reálném čase. Současná léčba fosfomycinem, tigecyklinem a aminoglykosidy bude povolena. Do studie a do analýzy budou zahrnuti pouze pacienti s dokumentovanými gramnegativními infekcemi. Tento přístup by umožnil vyhnout se možné neschopnosti některých subjektů poskytnout cenný informovaný souhlas během pobytu na JIP.

Pacienti podstoupí první vyšetření TDM na beta-laktam a povolenou souběžnou antibiotickou léčbu v den +1 po zahájení léčby a následná přehodnocení v den +3, +5 a +7. Dávkování beta-laktamu bude upraveno podle doporučení poskytnutých dobře vyškolenými klinickými farmakology MD v klinicko-farmakologickém poradenství v reálném čase.

Je pozoruhodné, že optimalizace antimikrobiálního dávkování podle ECPA řízeného TDM v reálném čase představuje standardní klinickou praxi na IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria v Bologni, přičemž v posledních třech letech byl implementován celonemocniční program, as také publikováno [14,29]. Pacienti zařazení do studie budou léčeni v souladu se současnou klinickou praxí, která zahrnuje volbu antibiotické terapie podle uvážení lékařů intenzivní péče, internistů nebo konzultantů infekčních nemocí nezávisle na zařazení do této studie.

Současné hodnocení zánětlivých biomarkerů (tj. C-reaktivní protein, prokalcitonin, IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 a TNF-alfa) bude provedeno ve stejných časových bodech vzorků TDM . U pacientů léčených anti-Gram-negativními kombinovanými režimy budou hodnocení TDM a související úpravy dávkování prováděny také pro fosfomycin, tigecyklin a aminoglykosidy.

V případě pneumonie, intrabdominálních a/nebo žlučových infekcí budou souběžné vzorky odebrány z bronchoalveolární laváže, břišní tekutiny a/nebo Kehrovy sondy pro stanovení koncentrací beta-laktamů a/nebo jiných antibiotik v místě infekce, pokud je to možné.

Pro každého pacienta budou vypočteny a analyzovány dva různé PK/PD indexy: dosažení časného optimálního PK/PD cíle, hodnoceného v den +1, a dosažení celkového optimálního PK/PD cíle, vypočítaného pomocí průměrné beta - expozice laktamu a/nebo jiným antibiotikům v různých časových bodech.

Populace studie Všichni po sobě jdoucí dospělí příjemci OLT přijatí na interní oddělení IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna k léčbě závažného selhání orgánů, u kterých bude plánována transplantace jater, budou zařazeni do studie v době transplantace jater, kdy budou schopni porozumět a podepsat informovaný souhlas.

Podle záznamů potransplantační JIP a interního oddělení pro léčbu těžkého orgánového selhání IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria v Bologni se ročně provádí přibližně 120-125 ortotopických transplantací jater s prevalencí časné infekce 21 % [3]. V důsledku toho očekáváme, že během dvou let studie zahrneme 60–65 příjemců OLT.

Když je velikost vzorku 58, logistická regrese proměnné binární odezvy, mikrobiologické eradikace (Y), na binární nezávislé proměnné, dosažení optimálních beta-laktamových PK/PD cílů (X₁), bude mít 80,57% sílu detekovat změnu v pravděpodobnosti, že Y=1 z hodnoty 0,43 na výchozí hodnotě na 0,90, za předpokladu R2 z regrese X₁ na ostatních X je 0,2, 85 % vzorků je ve skupině X1=1 a že oboustranný test je proveden na úrovni 5 %.

Když je velikost vzorku 62, logistická regrese proměnné binární odezvy Y (dosažení klinického vyléčení) na binární nezávislé proměnné X₁ bude mít 80,22% sílu detekovat změnu pravděpodobnosti, že Y=1 od hodnota 0,30 na základní linii až 0,80, za předpokladu, že R2 z regrese X₁ na jiných X je 0,2, 85 % vzorků je ve skupině X1=1 a že oboustranný test je proveden na úrovni 5 %.

Vzhledem ke krátké době sledování hospitalizovaných pacientů se předpokládalo, že k výpadku pacientů nedojde. Obě analýzy výkonu byly provedeny pomocí nQuery 9.3.1 (postup ROT9).

Studii bude tvořit:

• předpokládané období náboru 2 roky po schválení etické komise a povolení ředitelství k provedení studie (v každém případě nejpozději do 30. června 2026);
• Doba sledování 90 dnů od výskytu dokumentovaných gramnegativních infekcí;
• Sběr a analýza dat, která bude trvat 3 měsíce Po celkovou dobu přibližně 30 měsíců Pacienti podstoupí první hodnocení beta-laktamového TDM v den +1 po zahájení léčby a následná přehodnocení v den +3, +5 a +7. Dávkování beta-laktamu bude upraveno podle doporučení poskytnutých dobře vyškolenými klinickými farmakology MD v klinicko-farmakologickém poradenství v reálném čase. Současné hodnocení zánětlivých biomarkerů (tj. C-reaktivní protein, prokalcitonin, IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 a TNF-alfa) bude provedeno ve stejných časových bodech vzorků TDM . Hodnocení hladin cytokinů v séru bude provedeno v Unique Metropolitan Laboratory v Bologni. U pacientů léčených anti-Gram-negativními kombinovanými režimy budou hodnocení TDM a související úpravy dávkování prováděny také pro fosfomycin, tigecyklin a aminoglykosidy.

Stanovení antibiotického TDM bude prováděno s použitím stejného vzorku krve odebraného pro rutinní denní monitorování těchto pacientů, takže nebudou odebírány žádné další vzorky krve.

V případě pneumonie, intrabdominálních a/nebo žlučových infekcí budou souběžné vzorky odebrány z bronchoalveolární laváže, břišní tekutiny a/nebo Kehrovy sondy pro stanovení koncentrací beta-laktamů a/nebo jiných antibiotik v místě infekce, pokud je to možné. Zejména bronchoalveolární laváž představuje standard péče pro diagnostiku bakteriální pneumonie a bude prováděna lékaři JIP podle klinické praxe a nezávisle na zařazení pacienta do studie.

Je pozoruhodné, že navrhované časové body, ve kterých bude provedeno hodnocení antibiotické TDM, jsou v souladu s těmi, které jsou v současné době přijímány pro standardní klinickou praxi u speciálních populací, jako jsou příjemci OLT (tj. první hodnocení 24 hodin po zahájení antibiotické terapie a další přehodnocení každých 48 hodin) . Stejný postup je v současnosti používán také pro hodnocení sérových hladin běžných zánětlivých biomarkerů (tj. C-reaktivního proteinu a prokalcitoninu).

Pokud jde o hodnocení sérových hladin pro/protizánětlivých cytokinů (tj. IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 a TNF-alfa), tyto laboratorní testy nejsou v současnosti běžně prováděny, ale pouze ve specifických případech na základě uvážení ošetřujícího lékaře. Hodnocení sérových hladin pro/protizánětlivých cytokinů však bude provedeno pomocí stejného krevního vzorku odebraného pro rutinní denní monitorování těchto pacientů, takže nebudou odebírány žádné další krevní vzorky. Dále budou náklady potřebné na stanovení sérových hladin pro/protizánětlivých cytokinů hrazeny z vyhrazených finančních prostředků zahrnutých v rozpočtu projektu.