Impacto de um programa ECPA guiado por TDM para otimizar o alcance da meta farmacodinâmica do regime de infusão contínua baseado em beta-lactâmicos

Objetivos primários

• Verificar se o alcance das metas PK/PD de beta-lactâmicos ideais melhora a taxa de erradicação microbiológica em receptores de OLT com infecções Gram-negativas documentadas;
• Verifique se o alcance das metas PK/PD de beta-lactâmicos ideais melhora a taxa de cura clínica em receptores de OLT com infecções Gram-negativas documentadas.

Objetivos secundários

• Para identificar fatores que predizem independentemente o fracasso em atingir metas PK/PD de beta-lactâmicos precoces;
• Para identificar a relação entre o alcance de metas PK/PD de beta-lactâmicos ideais e o desenvolvimento de resistência a antibióticos e a ocorrência de colonização MDR pós-OLT em 90 dias;
• Para identificar a associação entre a obtenção de alvos PK/PD ideais para beta-lactâmicos e a variação de biomarcadores inflamatórios (proteína C reativa [PCR], procalcitonina [PCT] e citocinas pró/anti-inflamatórias, nomeadamente IL-6, IL-1, IL-12, IL-8, IL-10 e TNF-α);
• Avaliar o alcance dos alvos PK/PD ideais de beta-lactâmicos no local da infecção em caso de pneumonia, infecções intrabdominais e/ou biliares.

Os alvos PK/PD ideais de beta-lactâmicos serão definidos da seguinte forma:

1. Para beta-lactâmicos não associados a inibidores de beta-lactamase (isto é, cefepima, ceftazidima, meropenem e cefiderocol):

   • Ideal: concentrações em estado estacionário (Css)/relação MIC > 4
   • Quase ideal: relação Css/MIC = 1-4
   • Abaixo do ideal: relação Css/MIC < 1

2. Para betalactâmicos associados a inibidores de betalactamase (ou seja, piperacilina-tazobactam, ceftolozano-tazobactam, ceftazidima-avibactam e meropenem-vaborbactam):

   • Ideal: uma relação Css/CIM > 4 para beta-lactâmicos associada à obtenção de um limiar ideal para inibidores de beta-lactamases (relação Css/concentração limiar [CT] > 1 para tazobactam e avibactam, ou AUC/CIM > 24 para vaborbactam ).
   • Quase ótimo: apenas um dos dois limites ótimos é atingido.
   • Subótimo: nenhum dos dois limites ideais é atingido.

3. Para outros antibióticos administrados como terapia combinada em regimes baseados em betalactâmicos (ou seja, fosfomicina, tigeciclina, aminoglicosídeos):

   • Ideal: uma AUC/CIM > 83 (contra Enterobacterales) ou > 40,8 (contra Pseudomonas aeruginosa) para fosfomicina; uma AUC/CIM > 6,96 para tigeciclina; uma relação de concentração máxima [Cmax]/MIC > 10-12 para aminoglicosídeos associada à obtenção do alvo PK/PD ideal para o beta-lactâmico selecionado (consulte o ponto a ou b).
   • Quase ideal: obtenção do alvo PK/PD ideal para beta-lactâmicos (consulte o ponto a ou b) juntamente com o alvo PK/PD subótimo do agente selecionado para terapia combinada em regimes baseados em beta-lactâmicos (ou seja, fosfomicina, tigeciclina, aminoglicosídeos) ou obtenção de alvo PK/PD quase ideal ou subótimo para o beta-lactâmico selecionado (consulte o ponto a ou b) juntamente com Alvo PK/PD do agente selecionado para terapia combinada em regimes baseados em beta-lactâmicos (ou seja, fosfomicina, tigeciclina, aminoglicosídeos).
   • Subótimo: uma AUC/CIM < 83 (contra Enterobacterales) ou < 40,8 (contra Pseudomonas aeruginosa) para fosfomicina; uma AUC/CIM < 6,96 para tigeciclina; uma relação de concentração máxima [Cmax]/MIC < 10-12 para aminoglicosídeos, juntamente com a obtenção de um alvo PK/PD quase ideal ou subótimo para o beta-lactâmico selecionado (consulte o ponto a ou b).

O estudo será um estudo prospectivo de coorte observacional. Todos os receptores adultos consecutivos de OLT admitidos na enfermaria de Medicina Interna do IRCCS AOUBO para o tratamento de falência grave de órgãos serão inscritos no estudo no momento do transplante de fígado. Posteriormente, todos os receptores de OLT que fornecerem consentimento informado serão avaliados para identificar quem desenvolverá uma infecção documentada (incluindo infecções da corrente sanguínea, pneumonia, infecções intrabdominais e/ou biliares) causada por patógenos Gram-negativos (tanto Enterobacterales quanto isolados não fermentadores) no primeiro 90 dias após o transplante e que serão tratados com regimes baseados em beta-lactâmicos (nomeadamente piperacilina-tazobactam, ceftazidima, cefepima, meropenem, ceftazidima-avibactam, ceftolozano-tazobactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-relebactam e cefiderocol) de acordo com um programa ECPA guiado por TDM em tempo real. A terapia concomitante com fosfomicina, tigeciclina e aminoglicosídeos será permitida. Apenas pacientes com infecções Gram-negativas documentadas serão incluídos no estudo e na análise. Esta abordagem permitiria evitar a possível incapacidade de alguns sujeitos de fornecer um valioso consentimento informado durante a permanência na UTI.

Os pacientes serão submetidos à primeira avaliação TDM para beta-lactâmicos e serão permitidas terapias antibióticas concomitantes no dia +1 após o início da terapia e reavaliações subsequentes nos dias +3, +5 e +7. A dosagem de beta-lactâmicos será ajustada de acordo com as recomendações fornecidas por MD Clinical Pharmacologists bem treinados em um aconselhamento farmacológico clínico em tempo real.

Vale ressaltar que a otimização da dosagem antimicrobiana de acordo com uma ECPA guiada por TDM em tempo real representa a prática clínica padrão no IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria de Bolonha, com a implementação nos últimos três anos de um programa para todo o hospital, como também publicado [14,29]. Os pacientes incluídos no estudo serão tratados de acordo com a prática clínica atual, o que implica a escolha da terapia antibiótica a critério dos médicos intensivistas, internistas ou consultores de doenças infecciosas, independentemente da inclusão neste estudo.

A avaliação concomitante de biomarcadores inflamatórios (ou seja, proteína C reativa, procalcitonina, IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 e TNF-alfa) será realizada nos mesmos momentos das amostras TDM . Para pacientes tratados com regimes combinados de anti-Gram-negativos, avaliações TDM e ajustes de dosagem associados serão realizados também para fosfomicina, tigeciclina e aminoglicosídeos.

Em caso de pneumonia, infecções intrabdominais e/ou biliares, amostras concomitantes serão coletadas de lavado broncoalveolar, líquido abdominal e/ou tubo de Kehr para determinação de concentrações de beta-lactâmicos e/ou outros antibióticos no local da infecção, quando viável.

Para cada paciente, dois índices PK/PD diferentes serão calculados e analisados: o alcance da meta PK/PD ideal inicial, avaliada no dia +1, e o alcance da meta PK/PD ideal geral, calculada por meio do beta médio -exposição a lactâmicos e/ou outros antibióticos nos diferentes momentos.

População do estudo Todos os receptores adultos consecutivos de OLT internados na enfermaria de Medicina Interna do IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna para o tratamento de falência grave de órgãos que serão agendados para transplante de fígado serão inscritos no estudo no momento do transplante de fígado, quando eles serão capazes de compreender e assinar o consentimento informado.

De acordo com registros da UTI pós-transplante e da enfermaria de Medicina Interna para tratamento de falências orgânicas graves do IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria de Bolonha, são realizados aproximadamente 120-125 transplantes ortotópicos de fígado por ano, com prevalência de infecção precoce de 21% [3]. Consequentemente, esperamos incluir 60-65 receptores de OLT nos dois anos do estudo.

Quando o tamanho da amostra for 58, uma regressão logística de uma variável de resposta binária, erradicação microbiológica (Y), em uma variável binária independente, obtenção de alvos PK/PD de beta-lactâmicos ideais (X₁), terá 80,57% de poder para detectar uma mudança na probabilidade de Y = 1 de um valor de 0,43 na linha de base para 0,90, assumindo que o R² da regressão de X₁ em outros Xs é 0,2, 85% das amostras estão no grupo X₁=1, e que o teste bilateral é feito no nível de 5%.

Quando o tamanho da amostra for 62, uma regressão logística de uma variável de resposta binária Y (obtenção de cura clínica), em uma variável binária independente, X₁, terá 80,22% de poder para detectar uma mudança na probabilidade de Y = 1 de um valor de 0,30 na linha de base para 0,80, assumindo que o R² da regressão de X₁ em outros Xs é 0,2, 85% das amostras estão no grupo X₁=1, e que o teste bilateral é feito ao nível de 5%.

Dada a brevidade do acompanhamento dos pacientes internados, presumiu-se que o abandono dos pacientes não ocorrerá. Ambas as análises de potência foram realizadas utilizando nQuery 9.3.1 (procedimento ROT9).

O estudo será composto por:

• um período de recrutamento prospectivo de 2 anos após as aprovações dos Comitês de Ética e as permissões das direções para conduzir o estudo (em qualquer caso, o mais tardar em 30 de junho de 2026);
• Período de acompanhamento de 90 dias a partir da ocorrência de infecções documentadas por Gram-negativos;
• Coleta e análise de dados, que durará 3 meses Por uma duração geral de aproximadamente 30 meses Os pacientes serão submetidos à primeira avaliação de beta-lactâmico TDM no dia +1 após o início da terapia e reavaliações subsequentes nos dias +3, +5 e +7. A dosagem de beta-lactâmicos será ajustada de acordo com as recomendações fornecidas por MD Clinical Pharmacologists bem treinados em um aconselhamento farmacológico clínico em tempo real. A avaliação concomitante de biomarcadores inflamatórios (ou seja, proteína C reativa, procalcitonina, IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 e TNF-alfa) será realizada nos mesmos momentos das amostras TDM . A avaliação dos níveis séricos de citocinas será realizada no Unique Metropolitan Laboratory em Bolonha. Para pacientes tratados com regimes combinados de anti-Gram-negativos, avaliações TDM e ajustes de dosagem associados serão realizados também para fosfomicina, tigeciclina e aminoglicosídeos.

Notavelmente, as avaliações de antibióticos TDM serão realizadas usando a mesma amostra de sangue coletada para o monitoramento diário de rotina desses pacientes, portanto, nenhuma amostra de sangue adicional será coletada.

Em caso de pneumonia, infecções intrabdominais e/ou biliares, amostras concomitantes serão coletadas de lavado broncoalveolar, líquido abdominal e/ou tubo de Kehr para determinação de concentrações de beta-lactâmicos e/ou outros antibióticos no local da infecção, quando viável. Notavelmente, o lavado broncoalveolar representa o tratamento padrão para o diagnóstico de pneumonia bacteriana e será realizado por médicos da UTI de acordo com a prática clínica e independentemente da inclusão do paciente no estudo.

Notavelmente, os momentos propostos nos quais a avaliação do TDM com antibióticos será realizada são consistentes com aqueles atualmente adotados para a prática clínica padrão em populações especiais, como os receptores de OLT (ou seja, primeira avaliação 24 horas após o início da terapia antibiótica com reavaliação adicional a cada 48 horas) . O mesmo processo é atualmente adotado também para a avaliação dos níveis séricos de biomarcadores inflamatórios comuns (isto é, proteína C reativa e procalcitonina).

No que diz respeito à avaliação dos níveis séricos de citocinas pró/anti-inflamatórias (isto é, IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 e TNF-alfa), estes testes laboratoriais não são atualmente realizado rotineiramente, mas solicitado apenas em casos específicos, a critério do médico assistente. Porém, a avaliação dos níveis séricos de citocinas pró/antiinflamatórias será realizada utilizando a mesma amostra de sangue coletada para o monitoramento diário de rotina desses pacientes, portanto, nenhuma amostra de sangue adicional será coletada. Além disso, os custos necessários para a determinação dos níveis séricos de citocinas pró/anti-inflamatórias serão cobertos por fundos específicos incluídos no orçamento do projecto.