Impatto di un programma ECPA guidato da TDM per ottimizzare il raggiungimento degli obiettivi farmacodinamici del regime di infusione continua a base di beta-lattamici

Obiettivi primari

• Verificare se il raggiungimento di target PK/PD ottimali per i beta-lattamici migliora il tasso di eradicazione microbiologica nei riceventi OLT con infezioni Gram-negative documentate;
• Verificare se il raggiungimento dei target PK/PD ottimali per i beta-lattamici migliora il tasso di guarigione clinica nei pazienti sottoposti a OLT con infezioni Gram-negative documentate.

Obiettivi secondari

• Identificare i fattori che predicono in modo indipendente il fallimento nel raggiungimento degli obiettivi PK/PD ottimali per i beta-lattamici;
• Identificare la relazione tra il raggiungimento di target PK/PD ottimali per i beta-lattamici e lo sviluppo di resistenza agli antibiotici e la comparsa di colonizzazione MDR post-OLT a 90 giorni;
• Per identificare l'associazione tra il raggiungimento di target PK/PD ottimali per i beta-lattamici e la variazione dei biomarcatori infiammatori (proteina C-reattiva [CRP], procalcitonina [PCT] e citochine pro-/antinfiammatorie, vale a dire IL-6, IL-1, IL-12, IL-8, IL-10 e TNF-α);
• Valutare il raggiungimento dei target ottimali di PK/PD dei beta-lattamici nel sito di infezione in caso di polmonite, infezioni intraddominali e/o biliari.

I target ottimali di PK/PD dei beta-lattamici saranno definiti come segue:

1. Per i beta-lattamici non accoppiati con inibitori delle beta-lattamasi (ad esempio cefepime, ceftazidime, meropenem e cefiderocol):

   • Ottimale: rapporto concentrazioni allo stato stazionario (Css)/MIC > 4
   • Quasi ottimale: rapporto Css/MIC = 1-4
   • Non ottimale: rapporto Css/MIC < 1

2. Per i beta-lattamici associati agli inibitori delle beta-lattamasi (ad esempio piperacillina-tazobactam, ceftolozano-tazobactam, ceftazidime-avibactam e meropenem-vaborbactam):

   • Ottimale: un rapporto Css/MIC > 4 per il beta-lattame abbinato al raggiungimento di una soglia ottimale per gli inibitori della beta-lattamasi (rapporto Css/concentrazione soglia [CT] > 1 per tazobactam e avibactam, o AUC/MIC > 24 per vaborbactam ).
   • Quasi ottimale: viene raggiunta solo una delle due soglie ottimali.
   • Subottimale: nessuna delle due soglie ottimali viene raggiunta.

3. Per altri antibiotici somministrati come terapia di combinazione in regimi a base di beta-lattamici (ad esempio fosfomicina, tigeciclina, aminoglicosidi):

   • Ottimale: un AUC/MIC > 83 (contro Enterobacterales) o > 40,8 (contro Pseudomonas aeruginosa) per la fosfomicina; un AUC/MIC > 6,96 per la tigeciclina; un rapporto di concentrazione di picco [Cmax]/MIC > 10-12 per gli aminoglicosidi associato al raggiungimento del target PK/PD ottimale per il beta-lattamico selezionato (fare riferimento al punto aob).
   • Quasi ottimale: raggiungimento del target PK/PD ottimale per i beta-lattamici (fare riferimento al punto a o b) abbinato al target PK/PD subottimale dell'agente selezionato per la terapia di combinazione in regimi a base di beta-lattamici (ad es. fosfomicina, tigeciclina, aminoglicosidi) o raggiungimento di un obiettivo PK/PD quasi ottimale o subottimale per il beta-lattamico selezionato (fare riferimento al punto a o b) abbinato a target PK/PD ottimale dell'agente selezionato per la terapia di combinazione in regimi a base di beta-lattamici (ad esempio fosfomicina, tigeciclina, aminoglicosidi).
   • Subottimale: un AUC/MIC < 83 (contro Enterobacterales) o < 40,8 (contro Pseudomonas aeruginosa) per la fosfomicina; un AUC/MIC < 6,96 per la tigeciclina; un rapporto di concentrazione di picco [Cmax]/MIC < 10-12 per gli aminoglicosidi abbinato al raggiungimento di un target PK/PD quasi ottimale o subottimale per il beta-lattamico selezionato (fare riferimento al punto aob).

Lo studio sarà uno studio prospettico osservazionale tissutale di coorte. Tutti i pazienti adulti consecutivi sottoposti a OLT ricoverati presso il reparto di Medicina Interna dell'IRCCS AOUBO per il trattamento di grave insufficienza d'organo saranno arruolati nello studio al momento del trapianto di fegato. Successivamente tutti i destinatari dell'OLT che forniranno il consenso informato saranno sottoposti a screening per identificare chi svilupperà un'infezione documentata (comprese infezioni del sangue, polmonite, infezioni intraddominali e/o biliari) causata da patogeni Gram-negativi (sia Enterobacterales che isolati non fermentanti) nel primo 90 giorni dopo il trapianto e che saranno trattati con regimi a base di beta-lattamici (vale a dire piperacillina-tazobactam, ceftazidima, cefepime, meropenem, ceftazidime-avibactam, ceftolozano-tazobactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-relebactam e cefiderocol) secondo un programma ECPA in tempo reale guidato da TDM. Sarà consentita la terapia concomitante con fosfomicina, tigeciclina e aminoglicosidi. Saranno inclusi nello studio e nell'analisi solo i pazienti con infezioni documentate da Gram-negativi. Questo approccio consentirebbe di evitare la possibile incapacità di alcuni soggetti di fornire un prezioso consenso informato durante la degenza in terapia intensiva.

I pazienti saranno sottoposti alla prima valutazione TDM per i beta-lattamici e saranno autorizzate terapie antibiotiche concomitanti al giorno +1 dopo l'inizio della terapia e successive rivalutazioni ai giorni +3, +5 e +7. Il dosaggio dei beta-lattamici sarà aggiustato in base alle raccomandazioni fornite da farmacologi clinici MD ben addestrati in un consiglio farmacologico clinico in tempo reale.

È interessante notare che l’ottimizzazione del dosaggio antimicrobico secondo un’ECPA guidata da TDM in tempo reale rappresenta la pratica clinica standard presso l’IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, con l’implementazione negli ultimi tre anni di un programma a livello ospedaliero, come pubblicato anche [14,29]. I pazienti inclusi nello studio saranno trattati secondo la pratica clinica corrente, che prevede la scelta della terapia antibiotica a discrezione dei medici di terapia intensiva, degli internisti o dei consulenti in malattie infettive indipendentemente dall'inclusione in questo studio.

La valutazione concomitante dei biomarcatori infiammatori (ad esempio, proteina C-reattiva, procalcitonina, IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 e TNF-alfa) verrà eseguita negli stessi punti temporali dei campioni TDM . Per i pazienti trattati con regimi di combinazione anti-Gram-negativi, le valutazioni TDM e i relativi aggiustamenti posologici verranno eseguiti anche per fosfomicina, tigeciclina e aminoglicosidi.

In caso di polmonite, infezioni intraddominali e/o biliari, verranno raccolti campioni concomitanti dal lavaggio broncoalveolare, dal liquido addominale e/o dalla provetta di Kehr per determinare le concentrazioni di beta-lattamici e/o altri antibiotici nel sito dell'infezione, quando fattibile.

Per ciascun paziente verranno calcolati e analizzati due diversi indici PK/PD: il raggiungimento del target PK/PD ottimale iniziale, valutato al giorno +1, e il raggiungimento del target PK/PD ottimale complessivo, calcolato mediante beta media -esposizione a lattamici e/o altri antibiotici in diversi momenti.

Popolazione in studio Tutti i pazienti adulti consecutivi sottoposti a OLT ricoverati nel reparto di Medicina Interna dell'IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna per il trattamento di grave insufficienza d'organo che sarà programmato per il trapianto di fegato saranno arruolati nello studio al momento del trapianto di fegato, quando saranno in grado di comprendere e sottoscrivere il consenso informato.

Secondo le rilevazioni della terapia intensiva post-trapianto e del reparto di Medicina Interna per la gestione delle gravi insufficienze d'organo dell'IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, vengono eseguiti circa 120-125 trapianti di fegato ortotopici all'anno, con prevalenza di infezione precoce del 21% [3]. Di conseguenza, ci aspettiamo di includere 60-65 destinatari di OLT nei due anni dello studio.

Quando la dimensione del campione è 58, una regressione logistica di una variabile di risposta binaria, eradicazione microbiologica (Y), su una variabile binaria indipendente, raggiungimento di target PK/PD ottimali per i beta-lattamici (X₁), avrà una potenza dell'80,57% rilevare un cambiamento nella probabilità che Y=1 da un valore di 0,43 al basale a 0,90, assumendo che R² dalla regressione di X₁ su altri X sia 0,2, l'85% dei campioni appartiene al gruppo X₁=1 e il test bilaterale viene eseguito al livello del 5%.

Quando la dimensione del campione è 62, una regressione logistica di una variabile di risposta binaria Y (ottenimento della guarigione clinica), su una variabile binaria indipendente, X₁, avrà una potenza dell'80,22% per rilevare un cambiamento nella probabilità che Y=1 da un valore compreso tra 0,30 al basale e 0,80, presupponendo che R² dalla regressione di X₁ su altri X sia 0,2, l'85% dei campioni appartiene al gruppo X₁=1 e che il test bilaterale viene effettuato al livello del 5%.

Data la brevità del follow-up dei pazienti ricoverati, si è ipotizzato che i pazienti non avrebbero abbandonato lo studio. Entrambe le analisi di potenza sono state eseguite utilizzando nQuery 9.3.1 (procedura ROT9).

Lo studio sarà composto da:

• un periodo di reclutamento previsto di 2 anni dopo l'approvazione dei Comitati Etici e l'autorizzazione delle direzioni a condurre lo studio (in ogni caso non oltre il 30 giugno 2026);
• Periodo di follow-up di 90 giorni dall'insorgenza di infezioni da Gram-negativi documentate;
• Raccolta e analisi dei dati, che durerà 3 mesi Per una durata complessiva di circa 30 mesi I pazienti saranno sottoposti alla prima valutazione del TDM beta-lattamico al giorno +1 dopo l'inizio della terapia e successive rivalutazioni ai giorni +3, +5 e +7. Il dosaggio dei beta-lattamici sarà aggiustato in base alle raccomandazioni fornite da farmacologi clinici MD ben addestrati in un consiglio farmacologico clinico in tempo reale. La valutazione concomitante dei biomarcatori infiammatori (ad esempio, proteina C-reattiva, procalcitonina, IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 e TNF-alfa) verrà eseguita negli stessi punti temporali dei campioni TDM . La valutazione dei livelli sierici di citochine sarà effettuata presso Laboratorio Unico Metropolitano di Bologna. Per i pazienti trattati con regimi di combinazione anti-Gram-negativi, le valutazioni TDM e i relativi aggiustamenti posologici verranno eseguiti anche per fosfomicina, tigeciclina e aminoglicosidi.

In particolare, le valutazioni del TDM antibiotico verranno eseguite utilizzando lo stesso campione di sangue raccolto per il monitoraggio quotidiano di routine di questi pazienti, quindi non verranno raccolti ulteriori campioni di sangue.

In caso di polmonite, infezioni intraddominali e/o biliari, verranno raccolti campioni concomitanti dal lavaggio broncoalveolare, dal liquido addominale e/o dalla provetta di Kehr per determinare le concentrazioni di beta-lattamici e/o altri antibiotici nel sito dell'infezione, quando fattibile. In particolare, il lavaggio broncoalveolare rappresenta lo standard di cura per la diagnosi di polmonite batterica e sarà eseguito dai medici di terapia intensiva secondo la pratica clinica e indipendentemente dall'inclusione del paziente nello studio.

In particolare, i tempi proposti in cui verrà eseguita la valutazione del TDM antibiotico sono coerenti con quelli attualmente adottati per la pratica clinica standard in popolazioni speciali, come i riceventi OLT (vale a dire, prima valutazione a 24 ore dopo l'inizio della terapia antibiotica e ulteriore rivalutazione ogni 48 ore) . Lo stesso processo è attualmente adottato anche per la valutazione dei livelli sierici dei comuni biomarcatori infiammatori (ad esempio, proteina C-reattiva e procalcitonina).

Per quanto riguarda la valutazione dei livelli sierici di citochine pro/antinfiammatorie (cioè IL-6, IL-1, IL-12, IL-10, IL-8 e TNF-alfa), questi test di laboratorio non sono attualmente eseguiti di routine, ma richiesti solo in casi specifici a discrezione del medico curante. Tuttavia, la valutazione dei livelli sierici di citochine pro/antinfiammatorie verrà eseguita utilizzando lo stesso campione di sangue raccolto per il monitoraggio quotidiano di routine di questi pazienti, pertanto non verranno raccolti ulteriori campioni di sangue. Inoltre, i costi necessari per le determinazioni dei livelli sierici di citochine pro/antinfiammatorie saranno coperti da fondi dedicati inclusi nel budget del progetto.