ウイルス性肺炎および急性呼吸窮迫症候群における粘膜関連不変性 T 細胞 (MAIT-VECTORS)

ウイルス性肺炎、特にSars-CoV-2やインフルエンザによって引き起こされる肺炎は、人類にとって重要な脅威です。 ウイルス感染とその後の免疫系の活性化はいずれも肺損傷を引き起こします。 重症の場合は、肺肺胞毛細管膜の破壊とそれに伴う浮腫によりガス交換が損なわれ、集中治療室 (ICU) への入院と呼吸補助が必要になります。 制御されない局所免疫反応、消失しない炎症、組織修復障害が数日で発症し、永続的な呼吸不全を引き起こす可能性があり、いわゆる「急性呼吸窮迫症候群」（ARDS）を形成し、最終的には死亡率が40％近くに達します。 ARDSの病態生理学は依然として十分に理解されておらず、これが、重篤な新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対するステロイドを除いて、多数の臨床試験にもかかわらず免疫調節治療が存在しないことを説明している可能性がある。 新しい治療法を開発するには、研究者は新しいアプローチでARDSの免疫病理を分析し、将来の精密医療臨床試験につながる病態生理学的「エンドタイプ」を提供する必要がある1。 ここで研究者らは、粘膜関連不変性 T (MAIT) 細胞の意味と治療的使用を調査する予定です。 MAIT 細胞は最近、肺などのバリア部位での免疫応答の重要な役割を果たす細胞として浮上しており、そこで局所免疫応答を調節し、組織修復を促進します。 MAIT 細胞は、その迅速かつ広範なエフェクターの可能性を考慮すると、ARDS などの急性症状に特に関連しています。 興味深いことに、MAIT 細胞はマウスモデルにおいて致死的なインフルエンザ感染を防御します。 患者では、重度の細菌やウイルス感染症が起こると、血液中の MAIT 細胞が活性化され、その頻度が減少します。 重症の新型コロナウイルス感染症患者では、血液や気道のMAIT細胞が強く活性化していることが研究者らによって示された。 他の感染性ARDSにおける我々の予備的結果では、血中MAIT細胞の活性化率が高いことが示されているが、肺炎以外の理由で入院したICU患者ではそうではなく、活性化が急性の危篤状態に起因するものではないことが示唆されている。 研究者らは、血液中のMAIT細胞の高い活性化が肯定的な臨床転帰と関連していることを観察したが、他の研究では負の関連が観察された。 これらの矛盾は、おそらくコホート間の重症度の違いに関連しており、MAIT細胞が重症ウイルス性肺炎および関連するARDSの状況に応じて多用途の（潜在的には逆の）機能を果たすことも示唆している。

したがって、ARDS 中にこれらの潜在的に対照的な機能がいつどのように設定および制御されるかを決定することは、MAIT 細胞を治療の対象とするために最も重要です。 したがって、研究者らは、i) 患者のウイルス誘発性 ARDS における MAIT 細胞の表現型と機能をよりよく特徴付ける必要がある。 ii) そのような環境におけるMAIT細胞の機能と治療的操作を探索するための機構的アプローチを開発する。

この研究には、インフルエンザと新型コロナウイルス感染症（COVID-19）肺炎、細菌性肺炎でICUに入院した患者150人、および無関係なARDS（重度の外傷、膵炎、または大手術）の対照患者が登録される。 包括的な縦断的臨床評価と並行して、研究者らは血液および気道におけるMAIT細胞の頻度と活性化マーカーの発現（CD69、CD56、PD-1）を評価します。 他の免疫系統を分析すると、MAIT 細胞に関連した免疫応答の包括的なマップが生成されます。 各グループの中から、急速な回復、ICU滞在の延長、死亡などの臨床転帰に基づいて「典型的な」患者が選択されます。 血液ＭＡＩＴ細胞機能および他の主要な骨髄細胞およびリンパ細胞は、ＲＮＡ配列決定およびセクレトーム分析によって、疾患全体にわたって広範囲に特徴付けられるであろう。 これらのデータの統合分析により、MAIT 細胞の分化パターン、動的および考慮された位置 (血液対気道) が定義されます。 この分析では、予後不良で回復しないARDS患者は組織修復指向のMAIT細胞が少ないという仮説も検証される。