Células T invariantes asociadas a las mucosas durante la neumonía viral y el síndrome de dificultad respiratoria aguda (MAIT-VECTORS)

Las neumonías virales, en particular las causadas por Sars-CoV-2 y la influenza, son amenazas importantes para los humanos. Tanto la infección viral como la posterior activación del sistema inmunológico provocan una lesión pulmonar. En casos graves, la alteración de la membrana alveolocapilar pulmonar y el edema asociado alteran el intercambio de gases, lo que requiere ingreso en una unidad de cuidados intensivos (UCI) y asistencia respiratoria. Una respuesta inmune local descontrolada, una inflamación que no se resuelve y una reparación tisular deteriorada pueden desarrollarse en pocos días y perpetuar la insuficiencia respiratoria, formando el llamado 'Síndrome de dificultad respiratoria aguda' (SDRA), que culmina con una tasa de mortalidad cercana al 40%. La fisiopatología del SDRA sigue siendo poco conocida, lo que puede explicar la ausencia de tratamientos inmunomoduladores a pesar de numerosos ensayos clínicos, excepto los esteroides en casos graves de COVID-19. Para desarrollar nuevos tratamientos, los investigadores deben analizar la inmunopatología del SDRA con nuevos enfoques y proporcionar "endotipos" fisiopatológicos que conduzcan a futuros ensayos clínicos de medicina de precisión1. Aquí, los investigadores investigarán la implicación y el uso terapéutico de las células T invariantes asociadas a las mucosas (MAIT). Las células MAIT emergieron recientemente como actores clave en las respuestas inmunes en los sitios de barrera, incluidos los pulmones, donde modulan las respuestas inmunes locales y promueven la reparación de tejidos. Dado su rápido y amplio potencial efector, las células MAIT son particularmente relevantes en condiciones agudas como el SDRA. Curiosamente, las células MAIT protegen contra la infección letal por influenza en modelos de ratón. En los pacientes, las células MAIT se activan y su frecuencia disminuye en la sangre durante infecciones bacterianas y virales graves. En pacientes graves con COVID-19, los investigadores y otros demostraron que las células MAIT de la sangre y las vías respiratorias se activaban fuertemente. Nuestros resultados preliminares en otros SDRA infecciosos muestran una alta frecuencia de células MAIT sanguíneas activadas, pero no en pacientes de UCI ingresados ​​por otros motivos distintos de la neumonía, lo que sugiere que la activación no se debe a la condición crítica aguda. Si bien los investigadores observaron que una alta activación de las células MAIT en la sangre se asociaba con un resultado clínico positivo, otros estudios observaron una asociación negativa. Estas discrepancias, probablemente relacionadas con diferencias en la gravedad entre cohortes, también sugieren que las células MAIT desempeñan funciones versátiles (potencialmente opuestas) según el contexto en las neumonías virales graves y el SDRA asociado.

Por lo tanto, determinar cómo y cuándo se establecen y controlan estas funciones potencialmente contrastadas durante el SDRA es fundamental para apuntar a las células MAIT para el tratamiento. Por lo tanto, los investigadores deben i) caracterizar mejor el fenotipo y las funciones de las células MAIT durante el SDRA inducido por virus en pacientes; ii) desarrollar un enfoque mecanicista para explorar las funciones de las células MAIT y la manipulación terapéutica en dichos entornos.

El estudio inscribirá a 150 pacientes ingresados ​​en la UCI por influenza y neumonía por COVID-19, neumonía bacteriana y pacientes de control con SDRA no relacionado (traumatismo grave, pancreatitis o cirugía mayor). Paralelamente a la evaluación clínica longitudinal integral, los investigadores evaluarán la frecuencia de las células MAIT y expresión del marcador de activación (CD69, CD56, PD-1) en sangre y vías respiratorias. El análisis de los otros linajes inmunitarios generará un mapa completo de la respuesta inmunitaria en asociación con las células MAIT. Entre cada grupo, se seleccionarán pacientes "prototípicos" en función de su resultado clínico: recuperación rápida, estancia prolongada en la UCI y muerte. La función de las células MAIT sanguíneas y otras células mieloides y linfoides principales se caracterizarán ampliamente durante toda la enfermedad, mediante secuenciación de ARN y análisis de secretoma. El análisis integrador de estos datos definirá los patrones de diferenciación de las células MAIT, su ubicación dinámica y considerada (sangre versus vías respiratorias). El análisis también probará la hipótesis de que los pacientes con malos resultados y SDRA que no se resuelve tienen menos células MAIT orientadas a la reparación de tejidos.