Limakalvoon liittyvä invariantti T-solu viruskeuhkokuumeen ja akuutin hengitysvaikeusoireyhtymän aikana (MAIT-VECTORS)

Viruksen aiheuttamat keuhkokuumeet, erityisesti Sars-CoV-2:n ja influenssan aiheuttamat keuhkokuumeet, ovat tärkeitä uhkia ihmisille. Sekä virusinfektio että sitä seuraava immuunijärjestelmän aktivoituminen johtavat keuhkovaurioihin. Vakavissa tapauksissa keuhkojen alveolo-kapillaarikalvon häiriö ja siihen liittyvä turvotus heikentävät kaasunvaihtoa, mikä edellyttää ottamista tehohoitoosastolle (ICU) ja hengitystukea. Hallitsematon paikallinen immuunivaste, parantumaton tulehdus ja heikentynyt kudosten korjaus voivat kehittyä muutamassa päivässä ja jatkaa hengitysvajausta muodostaen niin sanotun "akuutin hengitysvaikeusoireyhtymän" (ARDS), joka huipentuu lähes 40 %:n kuolleisuuteen. ARDS:n patofysiologia on edelleen huonosti ymmärretty, mikä saattaa selittää immunomoduloivien hoitojen puuttumisen lukuisista kliinisistä tutkimuksista huolimatta, paitsi steroidien kohdalla vaikeassa COVID-19-taudissa. Uusien hoitojen kehittämiseksi tutkijoiden on eriteltävä ARDS:n immunopatologia uusilla lähestymistavoilla ja tarjottava patofysiologisia "endotyyppejä" tuleviin tarkkuuslääketieteen kliinisiin tutkimuksiin1. Tässä tutkijat tutkivat mucosal Associated Invariant T (MAIT) -solujen merkitystä ja terapeuttista käyttöä. MAIT-solut nousivat äskettäin esiin immuunivasteiden avaintekijöinä estekohdissa, mukaan lukien keuhkoissa, missä ne moduloivat paikallisia immuunivasteita ja edistävät kudosten korjausta. Nopeiden ja laajan efektoripotentiaalinsa vuoksi MAIT-solut ovat erityisen tärkeitä akuuteissa olosuhteissa, kuten ARDS. Mielenkiintoista on, että MAIT-solut suojaavat tappavalta influenssatartunnalta hiirimalleissa. Potilailla MAIT-solut aktivoituvat ja niiden esiintymistiheys vähenee veressä vakavien bakteeri- ja virusinfektioiden aikana. Vaikeissa COVID-19-potilaissa tutkijat ja muut osoittivat, että veren ja hengitysteiden MAIT-solut aktivoituivat voimakkaasti. Alustavat tulokset muissa tarttuvissa ARDS:issa osoittavat korkeaa aktivoituneiden veren MAIT-solujen esiintymistiheyttä, mutta eivät muusta syystä kuin keuhkokuumeesta otettujen tehohoitopotilaiden osalta, mikä viittaa siihen, että aktivaatio ei johdu akuutista kriittisestä tilasta. Vaikka tutkijat havaitsivat, että MAIT-solujen korkea aktivaatio veressä liittyi positiiviseen kliiniseen lopputulokseen, muut tutkimukset havaitsivat negatiivisen yhteyden. Nämä erot, jotka todennäköisesti liittyvät kohorttien välisiin vakavuuseroihin, viittaavat myös siihen, että MAIT-soluilla on monipuolisia (mahdollisesti vastakkaisia) toimintoja kontekstin mukaan vaikeissa viruskeuhkokuumeissa ja niihin liittyvissä ARDS:issa.

Näin ollen sen määrittäminen, kuinka ja milloin nämä mahdollisesti vastakkaiset toiminnot asetetaan ja ohjataan ARDS:n aikana, on ensiarvoisen tärkeää MAIT-solujen kohdentamiseksi hoitoon. Tästä syystä tutkijoiden on i) karakterisoitava paremmin MAIT-solun fenotyyppi ja toiminnot viruksen aiheuttaman ARDS:n aikana potilailla; ii) kehittää mekaaninen lähestymistapa MAIT-solujen toimintojen ja terapeuttisen manipuloinnin tutkimiseksi tällaisissa olosuhteissa.

Tutkimukseen otetaan mukaan 150 potilasta, jotka on otettu teho-osastolle influenssan ja COVID-19-keuhkokuumeen, bakteerikeuhkokuumeen ja bakteeriperäisen keuhkokuumeen vuoksi sekä vertailupotilaita, joilla on asiaan liittymätön ARDS (vakava trauma, haimatulehdus tai suuri leikkaus). Samanaikaisesti kattavan pitkittäisen kliinisen arvioinnin kanssa tutkijat arvioivat MAIT-solutiheyden ja aktivaatiomarkkerien ilmentymisen (CD69, CD56, PD-1) veressä ja hengitysteissä. Muiden immuunisolujen analyysi tuottaa kattavan immuunivasteen kartan yhdessä MAIT-solun kanssa. Jokaisesta ryhmästä valitaan "prototyyppiset" potilaat kliinisen lopputuloksensa perusteella: nopeasti toipuva, ​​pitkittynyt teho-osastollaolo ja kuolema. Veren MAIT-solujen toiminta ja muut tärkeimmät myeloidi- ja lymfoidisolut karakterisoidaan laajasti koko taudin ajan RNA-sekvensoinnilla ja eritysanalyysillä. Näiden tietojen integroiva analyysi määrittää MAIT-solujen erilaistumismallit, niiden dynaamisen ja harkitun sijainnin (veri vs. hengitystiet). Analyysi testaa myös hypoteesia, jonka mukaan potilailla, joilla on huono tulos ja jotka eivät parane ARDS:ssa, on vähemmän kudoksen korjaamiseen suuntautuneita MAIT-soluja.