Mucosaal geassocieerde invariante T-cel tijdens virale pneumonie en acuut respiratoir noodsyndroom (MAIT-VECTORS)

Virale longontstekingen, met name die veroorzaakt door Sars-CoV-2 en griep, vormen een belangrijke bedreiging voor de mens. Zowel virale infectie als daaropvolgende activering van het immuunsysteem resulteren in longbeschadiging. In ernstige gevallen belemmeren verstoring van het alveolo-capillaire membraan van de longen en het daarmee gepaard gaande oedeem de gasuitwisseling, waardoor opname op de intensive care (ICU) en ademhalingsondersteuning nodig is. Een ongecontroleerde lokale immuunrespons, niet-oplossende ontstekingen en verstoord weefselherstel kunnen zich binnen enkele dagen ontwikkelen en ademhalingsfalen in stand houden, waardoor het zogenaamde 'Acute Respiratory Distress Syndrome' (ARDS) ontstaat, dat culmineert in een sterftecijfer van bijna 40%. De pathofysiologie van ARDS wordt nog steeds slecht begrepen, wat de afwezigheid van immuunmodulerende behandelingen zou kunnen verklaren ondanks talrijke klinische onderzoeken, met uitzondering van steroïden bij ernstige COVID-19. Om nieuwe behandelingen te ontwikkelen, moeten de onderzoekers de immunopathologie van ARDS ontleden met nieuwe benaderingen en pathofysiologische 'endotypes' verschaffen die kunnen leiden tot toekomstige klinische onderzoeken met precisiegeneeskunde1. Hier zullen de onderzoekers de implicatie en het therapeutische gebruik van Mucosal Associated Invariant T (MAIT)-cellen onderzoeken. MAIT-cellen zijn onlangs naar voren gekomen als sleutelspelers in immuunreacties op barrièrelocaties, waaronder de longen, waar ze lokale immuunreacties moduleren en weefselherstel bevorderen. Gezien hun snelle en brede effectorpotentieel zijn MAIT-cellen bijzonder relevant bij acute aandoeningen zoals ARDS. Interessant is dat MAIT-cellen beschermen tegen dodelijke influenza-infectie in muismodellen. Bij patiënten worden MAIT-cellen geactiveerd en neemt hun frequentie in het bloed af tijdens ernstige bacteriële en virale infecties. Bij ernstige COVID-19-patiënten lieten de onderzoekers en anderen zien dat MAIT-cellen uit bloed en luchtwegen sterk geactiveerd waren. Onze voorlopige resultaten bij andere infectieuze ARDS laten een hoge frequentie van geactiveerde MAIT-bloedcellen zien, maar niet bij IC-patiënten die om andere redenen dan longontsteking zijn opgenomen, wat erop wijst dat activering niet het gevolg is van de acute kritieke toestand. Terwijl de onderzoekers constateerden dat een hoge activering van MAIT-cellen in het bloed geassocieerd was met een positief klinisch resultaat, werd in andere onderzoeken een negatief verband waargenomen. Deze discrepanties, waarschijnlijk gekoppeld aan verschillen in ernst tussen cohorten, suggereren ook dat MAIT-cellen veelzijdige (potentieel tegengestelde) functies spelen, afhankelijk van de context, bij ernstige virale pneumonieën en geassocieerde ARDS.

Het bepalen hoe en wanneer deze potentieel contrasterende functies worden ingesteld en gecontroleerd tijdens ARDS is dus van het grootste belang om MAIT-cellen te targeten voor behandeling. Daarom moeten de onderzoekers i) het MAIT-celfenotype en -functies tijdens viraal geïnduceerde ARDS bij patiënten beter karakteriseren; ii) een mechanistische aanpak ontwikkelen om MAIT-celfuncties en therapeutische manipulatie in dergelijke omgevingen te onderzoeken.

Voor de studie zullen 150 patiënten worden ingeschreven die op de intensive care zijn opgenomen vanwege influenza- en COVID-19-pneumonie, bacteriële pneumonie, en controlepatiënten met niet-gerelateerde ARDS (ernstig trauma, pancreatitis of grote operatie). Parallel aan een uitgebreide longitudinale klinische beoordeling zullen de onderzoekers de MAIT-celfrequentie en activatiemarkerexpressie (CD69, CD56, PD-1) in bloed en luchtwegen beoordelen. Analyse van de andere immuunlijnen zal een uitgebreide kaart genereren van de immuunrespons in associatie met MAIT-cellen. Uit elke groep zullen 'prototypische' patiënten worden geselecteerd op basis van hun klinische uitkomst: snel herstellend, langdurig verblijf op de intensive care en overlijden. De MAIT-celfunctie van het bloed en andere belangrijke myeloïde en lymfoïde cellen zullen tijdens de ziekte uitgebreid worden gekarakteriseerd door middel van RNA-sequencing en secretoomanalyse. Integratieve analyse van deze gegevens zal de differentiatiepatronen van MAIT-cellen, hun dynamische en weloverwogen locatie (bloed versus luchtwegen) definiëren. De analyse zal ook de hypothese testen dat patiënten met een slechte uitkomst en niet-oplossende ARDS minder op weefselherstel gerichte MAIT-cellen hebben.