Инвариантные Т-клетки, ассоциированные со слизистой оболочкой, при вирусной пневмонии и остром респираторном дистресс-синдроме (MAIT-VECTORS)

Вирусные пневмонии, особенно вызванные Sars-CoV-2 и гриппом, представляют собой серьезную угрозу для человека. Как вирусная инфекция, так и последующая активация иммунной системы приводят к повреждению легких. В тяжелых случаях нарушение альвеоло-капиллярной мембраны легких и связанный с этим отек нарушают газообмен, что требует госпитализации в отделение интенсивной терапии (ОРИТ) и респираторной поддержки. Неконтролируемый местный иммунный ответ, неразрешающееся воспаление и нарушение восстановления тканей могут развиться в течение нескольких дней и увековечить дыхательную недостаточность, образуя так называемый «острый респираторный дистресс-синдром» (ОРДС), кульминацией которого является уровень смертности, близкий к 40%. Патофизиология ОРДС остается плохо изученной, что может объяснить отсутствие иммуномодулирующего лечения, несмотря на многочисленные клинические исследования, за исключением стероидов при тяжелом течении COVID-19. Чтобы разработать новые методы лечения, исследователям необходимо проанализировать иммунопатологию ОРДС с помощью новых подходов и предоставить патофизиологические «эндотипы», чтобы провести будущие клинические испытания точной медицины1. Здесь исследователи будут изучать значение и терапевтическое использование инвариантных Т-клеток, ассоциированных со слизистой оболочкой (MAIT). Клетки MAIT недавно стали ключевыми игроками в иммунных реакциях на барьерных участках, включая легкие, где они модулируют местные иммунные реакции и способствуют восстановлению тканей. Учитывая их быстрый и широкий эффекторный потенциал, клетки MAIT особенно актуальны при острых состояниях, таких как ОРДС. Интересно, что клетки MAIT защищают от летальной инфекции гриппа на мышиных моделях. У больных при тяжелых бактериальных и вирусных инфекциях клетки MAIT активируются и снижается их частота в крови. У тяжелых пациентов с COVID-19 исследователи и другие исследователи показали, что клетки MAIT из крови и дыхательных путей были сильно активированы. Наши предварительные результаты при других инфекционных ОРДС показывают высокую частоту активированных клеток MAIT в крови, но не у пациентов отделения интенсивной терапии, госпитализированных по другим причинам, кроме пневмонии, что позволяет предположить, что активация не является результатом острого критического состояния. Хотя исследователи заметили, что высокая активация клеток MAIT в крови была связана с положительным клиническим исходом, в других исследованиях наблюдалась отрицательная связь. Эти расхождения, вероятно, связанные с различиями в степени тяжести между когортами, также позволяют предположить, что клетки MAIT выполняют разнообразные (потенциально противоположные) функции в зависимости от контекста при тяжелых вирусных пневмониях и связанном с ними ОРДС.

Таким образом, определение того, как и когда эти потенциально контрастирующие функции устанавливаются и контролируются во время ОРДС, имеет первостепенное значение для нацеливания клеток MAIT на лечение. Следовательно, исследователям необходимо: i) лучше охарактеризовать фенотип и функции клеток MAIT при вирусно-индуцированном ОРДС у пациентов; ii) разработать механистический подход к изучению функций клеток MAIT и терапевтических манипуляций в таких условиях.

В исследовании примут участие 150 пациентов, поступивших в отделения интенсивной терапии по поводу гриппа и пневмонии, вызванной COVID-19, бактериальной пневмонии, а также пациентов контрольной группы с несвязанным с ним ОРДС (тяжелая травма, панкреатит или серьезное хирургическое вмешательство). Параллельно с комплексной продольной клинической оценкой исследователи оценят частоту клеток MAIT и экспрессию маркеров активации (CD69, CD56, PD-1) в крови и дыхательных путях. Анализ других иммунных линий позволит составить полную карту иммунного ответа в связи с клеткой MAIT. Среди каждой группы «прототипические» пациенты будут выбраны на основе их клинического результата: быстрое выздоровление, длительное пребывание в отделении интенсивной терапии и смерть. Функция клеток MAIT крови и других основных миелоидных и лимфоидных клеток будет тщательно охарактеризована на протяжении всего заболевания с помощью секвенирования РНК и анализа секретома. Интегральный анализ этих данных позволит определить закономерности дифференцировки клеток MAIT, их динамическое и предполагаемое расположение (кровь или дыхательные пути). Анализ также проверит гипотезу, согласно которой у пациентов с плохим исходом и неразрешающимся ОРДС меньше клеток MAIT, ориентированных на восстановление тканей.