Slimhinde-associeret invariant T-celle under viral lungebetændelse og akut respiratorisk distress-syndrom (MAIT-VECTORS)

Virale lungebetændelser, især dem forårsaget af Sars-CoV-2 og influenza, er vigtige trusler for mennesker. Både virusinfektion og efterfølgende aktivering af immunsystemet resulterer i lungeskade. I alvorlige tilfælde vil forstyrrelse af lungens alveolo-kapillære membran og tilhørende ødem svække gasudvekslingen, hvilket kræver indlæggelse på intensiv afdeling (ICU) og respiratorisk støtte. Ukontrolleret lokal immunrespons, ikke-opløselig inflammation og nedsat vævsreparation kan udvikle sig på få dage og fortsætte respirationssvigt, hvilket danner det såkaldte 'Acute Respiratory Distress Syndrome' (ARDS), som kulminerer med en dødelighed tæt på 40 %. Patofysiologien af ​​ARDS er stadig dårligt forstået, hvilket kan forklare fraværet af immunmodulerende behandlinger på trods af adskillige kliniske forsøg, bortset fra steroider i svær COVID-19. For at udvikle nye behandlinger er efterforskerne nødt til at dissekere ARDS' immunopatologi med nye tilgange og tilvejebringe patofysiologiske 'endotyper' for at føre til fremtidige præcisionsmedicinske kliniske forsøg1. Her vil efterforskerne undersøge implikation og terapeutisk brug af Mucosal Associated Invariant T (MAIT) celler. MAIT-celler dukkede for nylig op som nøglespillere i immunresponser på barrieresteder, herunder lungerne, hvor de modulerer lokale immunresponser og fremmer vævsreparation. På grund af deres hurtige og brede effektorpotentiale er MAIT-celler særligt relevante ved akutte tilstande såsom ARDS. Interessant nok beskytter MAIT-celler mod dødelig influenzainfektion i musemodeller. Hos patienter aktiveres MAIT-celler, og deres frekvens er nedsat i blodet under alvorlige bakterielle og virale infektioner. Hos svære COVID-19-patienter viste efterforskerne og andre, at MAIT-celler fra blod og luftveje var stærkt aktiverede. Vores foreløbige resultater i andre infektiøse ARDS viser høj frekvens af aktiverede blod-MAIT-celler, men ikke hos ICU-patienter indlagt af andre årsager end lungebetændelse, hvilket tyder på, at aktivering ikke skyldes den akutte kritiske tilstand. Mens efterforskerne observerede, at høj aktivering af MAIT-celler i blod var forbundet med positivt klinisk resultat, observerede andre undersøgelser en negativ sammenhæng. Disse uoverensstemmelser, sandsynligvis forbundet med forskelle i sværhedsgrad mellem kohorter, tyder også på, at MAIT-celler spiller alsidige (potentielt modsatte) funktioner i overensstemmelse med konteksten i alvorlige virale lungebetændelser og tilhørende ARDS.

Det er således altafgørende at bestemme, hvordan og hvornår disse potentielt kontrasterende funktioner indstilles og kontrolleres under ARDS for at målrette MAIT-celler til behandling. Derfor skal efterforskerne i) bedre karakterisere MAIT celle fænotype og funktioner gennem viralt induceret ARDS hos patienter; ii) udvikle en mekanistisk tilgang til at udforske MAIT-cellefunktioner og terapeutisk manipulation i sådanne omgivelser.

Undersøgelsen vil inkludere 150 patienter indlagt på intensivafdeling for influenza- og COVID-19-lungebetændelse, bakteriel lungebetændelse og kontrolpatienter med ikke-relateret ARDS (alvorligt traume, pancreatitis eller større operationer). Parallelt med omfattende longitudinelle kliniske vurderinger vil efterforskerne vurdere MAIT-cellefrekvens og aktiveringsmarkørekspression (CD69, CD56, PD-1) i blod og luftveje. Analyse af de andre immunlinjer vil generere et omfattende kort over immunresponset i forbindelse med MAIT-celler. Blandt hver gruppe vil 'prototypiske' patienter blive udvalgt baseret på deres kliniske resultat: hurtigt restituerende, forlænget intensivophold og død. Blod-MAIT-cellefunktion og andre primære myeloide og lymfoide celler vil blive karakteriseret i vid udstrækning gennem hele sygdommen ved RNA-sekventering og sekretomanalyse. Integrativ analyse af disse data vil definere differentieringsmønstrene for MAIT-celler, deres dynamiske og overvejede placering (blod versus luftveje). Analysen vil også teste hypotesen for, at patienter med dårligt resultat og ikke-opløsende ARDS har færre vævsreparationsorienterede MAIT-celler.