Células T invariantes associadas à mucosa durante pneumonia viral e síndrome de desconforto respiratório agudo (MAIT-VECTORS)

As pneumonias virais, nomeadamente as causadas pelo Sars-CoV-2 e pela gripe, são ameaças importantes para os seres humanos. Tanto a infecção viral quanto a subsequente ativação do sistema imunológico resultam em lesão pulmonar. Em casos graves, a ruptura da membrana alvéolo-capilar pulmonar e o edema associado prejudicam as trocas gasosas, exigindo internação em unidade de terapia intensiva (UTI) e suporte respiratório. Resposta imune local descontrolada, inflamação não resolvida e reparo tecidual prejudicado podem se desenvolver em poucos dias e perpetuar a insuficiência respiratória, formando a chamada 'Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo' (SDRA), que culmina com uma taxa de mortalidade próxima a 40%. A fisiopatologia da SDRA permanece pouco compreendida, o que pode explicar a ausência de tratamentos imunomoduladores, apesar dos numerosos ensaios clínicos, exceto para esteróides na COVID-19 grave. Para desenvolver novos tratamentos, os investigadores precisam dissecar a imunopatologia da SDRA com novas abordagens e fornecer “endótipos” fisiopatológicos para levar a futuros ensaios clínicos de medicina de precisão1. Aqui, os investigadores investigarão a implicação e o uso terapêutico de células T invariantes associadas à mucosa (MAIT). As células MAIT surgiram recentemente como intervenientes-chave nas respostas imunitárias em locais de barreira, incluindo os pulmões, onde modulam as respostas imunitárias locais e promovem a reparação dos tecidos. Dado o seu potencial efetor rápido e amplo, as células MAIT são particularmente relevantes em condições agudas como a SDRA. Curiosamente, as células MAIT protegem contra a infecção letal por influenza em modelos de camundongos. Nos pacientes, as células MAIT são ativadas e sua frequência diminui no sangue durante infecções bacterianas e virais graves. Em pacientes graves com COVID-19, os investigadores e outros demonstraram que as células MAIT do sangue e das vias respiratórias foram fortemente ativadas. Nossos resultados preliminares em outras SDRA infecciosas mostram alta frequência de células MAIT sanguíneas ativadas, mas não em pacientes de UTI admitidos por outro motivo que não pneumonia, sugerindo que a ativação não resulta da condição crítica aguda. Embora os investigadores tenham observado que a elevada ativação de células MAIT no sangue estava associada a resultados clínicos positivos, outros estudos observaram uma associação negativa. Estas discrepâncias, provavelmente ligadas a diferenças de gravidade entre coortes, também sugerem que as células MAIT desempenham funções versáteis (potencialmente opostas) de acordo com o contexto em pneumonias virais graves e SDRA associada.

Assim, determinar como e quando essas funções potencialmente contrastadas são definidas e controladas durante a SDRA é fundamental para direcionar as células MAIT para tratamento. Conseqüentemente, os investigadores precisam i) caracterizar melhor o fenótipo e as funções das células MAIT durante a SDRA induzida por vírus em pacientes; ii) desenvolver uma abordagem mecanicista para explorar as funções das células MAIT e a manipulação terapêutica em tais ambientes.

O estudo inscreverá 150 pacientes internados em UTI por influenza e pneumonia por COVID-19, pneumonia bacteriana e pacientes controle com SDRA não relacionada (trauma grave, pancreatite ou cirurgia de grande porte). Paralelamente à avaliação clínica longitudinal abrangente, os investigadores avaliarão a frequência das células MAIT e a expressão do marcador de ativação (CD69, CD56, PD-1) no sangue e nas vias aéreas. A análise das outras linhagens imunológicas irá gerar um mapa abrangente da resposta imune em associação com as células MAIT. Entre cada grupo, os pacientes 'prototípicos' serão selecionados com base em seu resultado clínico: recuperação rápida, permanência prolongada na UTI e morte. A função das células MAIT do sangue e de outras células mieloides e linfóides principais será extensivamente caracterizada ao longo da doença, por sequenciamento de RNA e análise do secretoma. A análise integrativa desses dados definirá os padrões de diferenciação das células MAIT, sua localização dinâmica e considerada (sangue versus vias aéreas). A análise também testará a hipótese de que pacientes com resultados ruins e SDRA sem resolução têm menos células MAIT orientadas para o reparo tecidual.