Schleimhautassoziierte invariante T-Zellen bei viraler Pneumonie und akutem Atemnotsyndrom (MAIT-VECTORS)

Virale Lungenentzündungen, insbesondere solche, die durch Sars-CoV-2 und Influenza verursacht werden, stellen eine große Bedrohung für den Menschen dar. Sowohl eine Virusinfektion als auch die anschließende Aktivierung des Immunsystems führen zu einer Lungenschädigung. In schweren Fällen beeinträchtigen die Störung der Alveolakapillarmembran der Lunge und die damit verbundenen Ödeme den Gasaustausch und erfordern eine Aufnahme auf die Intensivstation (ICU) und Atemunterstützung. Innerhalb weniger Tage können sich eine unkontrollierte lokale Immunantwort, eine nicht abklingende Entzündung und eine beeinträchtigte Gewebereparatur entwickeln und ein Atemversagen aufrechterhalten, das zum sogenannten „Akuten Atemnotsyndrom“ (ARDS) führt, das mit einer Sterblichkeitsrate von nahezu 40 % gipfelt. Die Pathophysiologie von ARDS ist nach wie vor kaum verstanden, was das Fehlen immunmodulatorischer Behandlungen trotz zahlreicher klinischer Studien erklären könnte, mit Ausnahme von Steroiden bei schwerer COVID-19-Erkrankung. Um neue Behandlungen zu entwickeln, müssen die Forscher die Immunpathologie von ARDS mit neuen Ansätzen analysieren und pathophysiologische „Endotypen“ bereitstellen, die zu zukünftigen klinischen Studien zur Präzisionsmedizin führen1. Hier werden die Forscher die Auswirkungen und den therapeutischen Einsatz von Mucosal Associated Invariante T (MAIT)-Zellen untersuchen. MAIT-Zellen erwiesen sich kürzlich als Schlüsselakteure bei Immunantworten an Barrierestellen, einschließlich der Lunge, wo sie lokale Immunantworten modulieren und die Gewebereparatur fördern. Aufgrund ihres schnellen und breiten Effektorpotenzials sind MAIT-Zellen besonders bei akuten Erkrankungen wie ARDS relevant. Interessanterweise schützen MAIT-Zellen in Mausmodellen vor einer tödlichen Influenza-Infektion. Bei Patienten werden MAIT-Zellen während schwerer bakterieller und viraler Infektionen aktiviert und ihre Häufigkeit im Blut verringert. Bei schweren COVID-19-Patienten zeigten die Forscher und andere, dass MAIT-Zellen aus Blut und Atemwegen stark aktiviert waren. Unsere vorläufigen Ergebnisse bei anderen infektiösen ARDS zeigen eine hohe Häufigkeit aktivierter Blut-MAIT-Zellen, jedoch nicht bei Intensivpatienten, die aus anderen Gründen als einer Lungenentzündung aufgenommen wurden, was darauf hindeutet, dass die Aktivierung nicht auf den akuten kritischen Zustand zurückzuführen ist. Während die Forscher beobachteten, dass eine hohe Aktivierung von MAIT-Zellen im Blut mit einem positiven klinischen Ergebnis verbunden war, beobachteten andere Studien einen negativen Zusammenhang. Diese Diskrepanzen, die wahrscheinlich mit Unterschieden im Schweregrad zwischen den Kohorten zusammenhängen, legen auch nahe, dass MAIT-Zellen je nach Kontext bei schweren Viruspneumonien und dem damit verbundenen ARDS vielseitige (möglicherweise gegensätzliche) Funktionen spielen.

Daher ist die Bestimmung, wie und wann diese möglicherweise gegensätzlichen Funktionen während ARDS eingestellt und gesteuert werden, von größter Bedeutung, um MAIT-Zellen für die Behandlung anzusprechen. Daher müssen die Forscher i) den Phänotyp und die Funktionen der MAIT-Zellen während des viral induzierten ARDS bei Patienten besser charakterisieren; ii) einen mechanistischen Ansatz entwickeln, um MAIT-Zellfunktionen und therapeutische Manipulation in solchen Situationen zu untersuchen.

An der Studie werden 150 Patienten teilnehmen, die wegen Grippe und COVID-19-Pneumonie oder bakterieller Lungenentzündung auf der Intensivstation aufgenommen werden, sowie Kontrollpatienten mit nicht zusammenhängendem ARDS (schweres Trauma, Pankreatitis oder größere Operation). Parallel zur umfassenden klinischen Längsschnittbewertung werden die Forscher die Häufigkeit von MAIT-Zellen und die Expression von Aktivierungsmarkern (CD69, CD56, PD-1) im Blut und in den Atemwegen bewerten. Durch die Analyse der anderen Immunlinien wird eine umfassende Karte der Immunantwort in Verbindung mit MAIT-Zellen erstellt. Aus jeder Gruppe werden „prototypische“ Patienten auf der Grundlage ihres klinischen Ergebnisses ausgewählt: schnelle Genesung, längerer Aufenthalt auf der Intensivstation und Tod. Die Funktion der Blut-MAIT-Zellen und anderer wichtiger myeloischer und lymphatischer Zellen wird während der gesamten Krankheitsdauer durch RNA-Sequenzierung und Sekretomanalyse umfassend charakterisiert. Die integrative Analyse dieser Daten wird die Differenzierungsmuster von MAIT-Zellen, ihre Dynamik und ihren berücksichtigten Standort (Blut versus Atemwege) definieren. Die Analyse wird auch die Hypothese testen, dass Patienten mit schlechtem Ausgang und nicht auflösendem ARDS weniger auf die Gewebereparatur ausgerichtete MAIT-Zellen haben.