Cellule T invariante associée à la muqueuse pendant la pneumonie virale et le syndrome de détresse respiratoire aiguë (MAIT-VECTORS)

Les pneumonies virales, notamment celles causées par le Sars-CoV-2 et la grippe, constituent des menaces importantes pour l’homme. L’infection virale et l’activation ultérieure du système immunitaire entraînent des lésions pulmonaires. Dans les cas graves, la perturbation de la membrane alvéolo-capillaire pulmonaire et l'œdème associé altèrent les échanges gazeux, nécessitant une admission en unité de soins intensifs (USI) et une assistance respiratoire. Une réponse immunitaire locale incontrôlée, une inflammation non résolutive et une réparation tissulaire altérée peuvent se développer en quelques jours et perpétuer une insuffisance respiratoire, formant ce qu'on appelle le « syndrome de détresse respiratoire aiguë » (SDRA), qui culmine avec un taux de mortalité proche de 40 %. La physiopathologie du SDRA reste mal connue, ce qui peut expliquer l'absence de traitements immunomodulateurs malgré de nombreux essais cliniques, à l'exception des stéroïdes dans les formes sévères de COVID-19. Pour développer de nouveaux traitements, les chercheurs doivent disséquer l'immunopathologie du SDRA avec de nouvelles approches et fournir des « endotypes » physiopathologiques pour conduire à de futurs essais cliniques de médecine de précision1. Ici, les enquêteurs étudieront l'implication et l'utilisation thérapeutique des cellules T invariantes associées aux muqueuses (MAIT). Les cellules MAIT sont récemment devenues des acteurs clés de la réponse immunitaire au niveau des sites barrières, notamment les poumons, où elles modulent les réponses immunitaires locales et favorisent la réparation des tissus. Compte tenu de leur potentiel effecteur rapide et étendu, les cellules MAIT sont particulièrement pertinentes dans les affections aiguës telles que le SDRA. Fait intéressant, les cellules MAIT protègent contre l’infection grippale mortelle dans les modèles murins. Chez les patients, les cellules MAIT sont activées et leur fréquence diminue dans le sang lors d'infections bactériennes et virales sévères. Chez les patients atteints de COVID-19 sévère, les enquêteurs et d’autres ont montré que les cellules MAIT du sang et des voies respiratoires étaient fortement activées. Nos résultats préliminaires dans d'autres SDRA infectieux montrent une fréquence élevée de cellules sanguines MAIT activées, mais pas chez les patients en soins intensifs admis pour une raison autre que la pneumonie, ce qui suggère que l'activation ne résulte pas d'un état critique aigu. Alors que les enquêteurs ont observé qu'une activation élevée des cellules MAIT dans le sang était associée à des résultats cliniques positifs, d'autres études ont observé une association négative. Ces écarts, probablement liés à des différences de gravité entre les cohortes, suggèrent également que les cellules MAIT jouent des fonctions polyvalentes (potentiellement opposées) selon le contexte dans les pneumonies virales sévères et le SDRA associé.

Ainsi, déterminer comment et quand ces fonctions potentiellement contrastées sont définies et contrôlées pendant le SDRA est primordial pour cibler les cellules MAIT pour le traitement. Par conséquent, les enquêteurs doivent i) mieux caractériser le phénotype et les fonctions des cellules MAIT tout au long du SDRA d'origine virale chez les patients ; ii) développer une approche mécaniste pour explorer les fonctions des cellules MAIT et la manipulation thérapeutique dans de tels contextes.

L'étude recrutera 150 patients admis en soins intensifs pour une pneumonie grippale et COVID-19, une pneumonie bactérienne et des patients témoins atteints de SDRA non lié (traumatisme grave, pancréatite ou intervention chirurgicale majeure). Parallèlement à une évaluation clinique longitudinale complète, les enquêteurs évalueront la fréquence cellulaire MAIT et l'expression des marqueurs d'activation (CD69, CD56, PD-1) dans le sang et les voies respiratoires. L'analyse des autres lignées immunitaires générera une carte complète de la réponse immunitaire en association avec la cellule MAIT. Parmi chaque groupe, les patients « prototypiques » seront sélectionnés en fonction de leur résultat clinique : récupération rapide, séjour prolongé en soins intensifs et décès. La fonction des cellules sanguines MAIT et d'autres principales cellules myéloïdes et lymphoïdes sera largement caractérisée tout au long de la maladie, par séquençage de l'ARN et analyse du sécrétome. L'analyse intégrative de ces données définira les modèles de différenciation des cellules MAIT, leur localisation dynamique et considérée (sang versus voies respiratoires). L'analyse testera également l'hypothèse selon laquelle les patients avec de mauvais résultats et un SDRA non résolutif ont moins de cellules MAIT orientées vers la réparation tissulaire.