Slimhinneassosiert invariant T-celle under viral lungebetennelse og akutt respiratorisk distress-syndrom (MAIT-VECTORS)

Virale lungebetennelser, spesielt de forårsaket av Sars-CoV-2 og influensa, er viktige trusler for mennesker. Både virusinfeksjon og påfølgende aktivering av immunsystemet resulterer i lungeskade. I alvorlige tilfeller vil forstyrrelse av lungens alveolo-kapillære membran og tilhørende ødem svekke gassutvekslingen, noe som krever innleggelse på intensivavdeling (ICU) og respirasjonsstøtte. Ukontrollert lokal immunrespons, ikke-oppløsende betennelse og nedsatt vevsreparasjon kan utvikle seg i løpet av få dager og opprettholde respirasjonssvikt, og danne det såkalte "Acute Respiratory Distress Syndrome" (ARDS), som kulminerer med en dødelighet på nærmere 40 %. Patofysiologien til ARDS er fortsatt dårlig forstått, noe som kan forklare fraværet av immunmodulerende behandlinger til tross for en rekke kliniske studier, bortsett fra steroider ved alvorlig COVID-19. For å utvikle nye behandlinger, må etterforskerne dissekere immunopatologien til ARDS med nye tilnærminger og gi patofysiologiske "endotyper" for å føre til fremtidige presisjonsmedisinske kliniske studier1. Her vil etterforskerne undersøke implikasjon og terapeutisk bruk av Mucosal Associated Invariant T (MAIT) celler. MAIT-celler dukket nylig opp som nøkkelspillere i immunresponser på barrieresteder, inkludert lungene, hvor de modulerer lokale immunresponser og fremmer vevsreparasjon. Gitt deres raske og brede effektorpotensial, er MAIT-celler spesielt relevante ved akutte tilstander som ARDS. Interessant nok beskytter MAIT-celler mot dødelig influensainfeksjon i musemodeller. Hos pasienter aktiveres MAIT-celler, og frekvensen deres reduseres i blodet under alvorlige bakterielle og virusinfeksjoner. Hos alvorlige COVID-19-pasienter viste etterforskerne og andre at MAIT-celler fra blod og luftveier ble sterkt aktivert. Våre foreløpige resultater i andre infeksiøse ARDS viser høy frekvens av aktiverte blod-MAIT-celler, men ikke hos ICU-pasienter innlagt av andre grunner enn lungebetennelse, noe som tyder på at aktivering ikke skyldes den akutte kritiske tilstanden. Mens etterforskerne observerte at høy aktivering av MAIT-celler i blod var assosiert med positivt klinisk resultat, observerte andre studier en negativ assosiasjon. Disse avvikene, sannsynligvis knyttet til forskjeller i alvorlighetsgrad mellom kohorter, antyder også at MAIT-celler spiller allsidige (potensielt motsatte) funksjoner i henhold til konteksten i alvorlige virale lungebetennelser og tilhørende ARDS.

Derfor er det avgjørende å bestemme hvordan og når disse potensielt kontrasterte funksjonene settes og kontrolleres under ARDS for å målrette MAIT-celler for behandling. Derfor må etterforskerne i) bedre karakterisere MAIT-celles fenotype og funksjoner gjennom viralt indusert ARDS hos pasienter; ii) utvikle en mekanistisk tilnærming for å utforske MAIT-cellefunksjoner og terapeutisk manipulasjon i slike omgivelser.

Studien vil inkludere 150 pasienter innlagt på intensivavdeling for influensa og COVID-19 lungebetennelse, bakteriell lungebetennelse og kontrollpasienter med urelatert ARDS (alvorlig traume, pankreatitt eller større kirurgi). Parallelt med omfattende longitudinell klinisk vurdering vil etterforskerne vurdere MAIT-cellefrekvens og aktiveringsmarkøruttrykk (CD69, CD56, PD-1) i blod og luftveier. Analyse av de andre immunlinjene vil generere et omfattende kart over immunresponsen i forbindelse med MAIT-celle. Blant hver gruppe vil "prototypiske" pasienter bli valgt ut basert på deres kliniske utfall: raskt gjenoppretting, forlenget opphold på intensivavdelingen og død. Blod MAIT-cellefunksjon og andre myeloide og lymfoide hovedceller vil bli omfattende karakterisert gjennom hele sykdommen, ved RNA-sekvensering og sekretomanalyse. Integrativ analyse av disse dataene vil definere differensieringsmønstrene til MAIT-celler, deres dynamiske og vurderte plassering (blod versus luftveier). Analysen vil også teste hypotesen for hvilke pasienter med dårlig resultat og ikke-oppløsende ARDS har mindre vevsreparasjonsorienterte MAIT-celler.