Niezmienna komórka T związana z błoną śluzową podczas wirusowego zapalenia płuc i zespołu ostrej niewydolności oddechowej (MAIT-VECTORS)

Wirusowe zapalenia płuc, zwłaszcza wywołane przez Sars-CoV-2 i grypę, stanowią poważne zagrożenie dla ludzi. Zarówno infekcja wirusowa, jak i późniejsza aktywacja układu odpornościowego powodują uszkodzenie płuc. W ciężkich przypadkach przerwanie błony pęcherzykowo-włośniczkowej płuc i związany z tym obrzęk upośledzają wymianę gazową, co wymaga przyjęcia na oddział intensywnej terapii (OIOM) i wspomagania oddychania. Niekontrolowana lokalna odpowiedź immunologiczna, nieustępujący stan zapalny i upośledzona naprawa tkanek mogą rozwinąć się w ciągu kilku dni i utrwalić niewydolność oddechową, tworząc tak zwany „zespół ostrej niewydolności oddechowej” (ARDS), którego kulminacją jest śmiertelność bliska 40%. Patofizjologia ARDS pozostaje słabo poznana, co może wyjaśniać brak leczenia immunomodulującego pomimo licznych badań klinicznych, z wyjątkiem sterydów w ciężkim przebiegu Covid-19. Aby opracować nowe metody leczenia, badacze muszą przeanalizować immunopatologię ARDS za pomocą nowych podejść i dostarczyć patofizjologiczne „endotypy”, które umożliwią przyszłe badania kliniczne w zakresie medycyny precyzyjnej1. W tym przypadku badacze zbadają implikacje i zastosowanie terapeutyczne niezmiennych komórek T związanych z błoną śluzową (MAIT). Komórki MAIT niedawno okazały się kluczowymi uczestnikami odpowiedzi immunologicznych w miejscach stanowiących barierę ochronną, w tym w płucach, gdzie modulują lokalną odpowiedź immunologiczną i wspomagają naprawę tkanek. Biorąc pod uwagę ich szybki i szeroki potencjał efektorowy, komórki MAIT są szczególnie istotne w ostrych stanach, takich jak ARDS. Co ciekawe, komórki MAIT chronią przed śmiertelną infekcją grypą w modelach mysich. U pacjentów komórki MAIT ulegają aktywacji, a ich częstotliwość we krwi spada podczas ciężkich infekcji bakteryjnych i wirusowych. Badacze i inne osoby wykazali, że u pacjentów z ciężkim przebiegiem Covid-19 z ciężkim przebiegiem choroby doszło do silnej aktywacji komórek MAIT z krwi i dróg oddechowych. Nasze wstępne wyniki w przypadku innych zakaźnych ARDS wskazują na wysoką częstość aktywowanych komórek MAIT we krwi, ale nie u pacjentów przyjętych na OIOM z innego powodu niż zapalenie płuc, co sugeruje, że aktywacja nie wynika z ostrego stanu krytycznego. Podczas gdy badacze zaobserwowali, że wysoka aktywacja komórek MAIT we krwi była powiązana z pozytywnym wynikiem klinicznym, w innych badaniach zaobserwowano związek negatywny. Te rozbieżności, prawdopodobnie związane z różnicami w nasileniu między kohortami, sugerują również, że komórki MAIT pełnią wszechstronne (potencjalnie przeciwne) funkcje w zależności od kontekstu w ciężkich wirusowych zapaleniach płuc i powiązanym ARDS.

Zatem określenie, w jaki sposób i kiedy te potencjalnie kontrastujące funkcje są ustawiane i kontrolowane podczas ARDS, ma ogromne znaczenie, jeśli chodzi o ukierunkowanie leczenia na komórki MAIT. Dlatego badacze muszą i) lepiej scharakteryzować fenotyp i funkcje komórek MAIT w przebiegu ARDS wywołanego wirusem u pacjentów; ii) opracować mechanistyczne podejście do badania funkcji komórek MAIT i manipulacji terapeutycznych w takich warunkach.

Do badania zostanie włączonych 150 pacjentów przyjętych na OIT z powodu grypy, zapalenia płuc wywołanego przez Covid-19, bakteryjnego zapalenia płuc oraz pacjentów z niepowiązanym ARDS (ciężki uraz, zapalenie trzustki lub poważny zabieg chirurgiczny). Równolegle z kompleksową, podłużną oceną kliniczną badacze ocenią częstotliwość komórek MAIT i ekspresję markerów aktywacji (CD69, CD56, PD-1) we krwi i drogach oddechowych. Analiza innych linii immunologicznych wygeneruje kompleksową mapę odpowiedzi immunologicznej w powiązaniu z komórką MAIT. Z każdej grupy „prototypowi” pacjenci zostaną wybrani na podstawie ich wyników klinicznych: szybkiego powrotu do zdrowia, przedłużonego pobytu na OIOM-ie i śmierci. Funkcja komórek MAIT krwi oraz innych głównych komórek szpikowych i limfoidalnych będzie szczegółowo scharakteryzowana w trakcie choroby za pomocą sekwencjonowania RNA i analizy sekretomu. Integracyjna analiza tych danych określi wzorce różnicowania komórek MAIT, ich dynamiczną i przemyślaną lokalizację (krew kontra drogi oddechowe). Analiza przetestuje także hipotezę, zgodnie z którą pacjenci ze słabymi wynikami leczenia i nieustępującym ARDS mają mniej komórek MAIT zorientowanych na naprawę tkanek.