FGFR-2融合または再配列を有する治療歴のある進行肝内胆管癌患者を対象としたペミガチニブとデュルバルマブの第II相試験

包含基準:

1. 登録前の個人健康情報の公開に関する書面によるインフォームドコンセントと HIPAA の承認。 注: HIPAA 認可は、インフォームド・コンセントに含まれる場合もあれば、別途取得される場合もあります。
2. 同意時の年齢は18歳以上。
3. サイクル 1 の 1 日目前の 7 日以内の ECOG パフォーマンス ステータスが 0 または 1。
4. 体重 > 30 kg。
5. 商業検査（Foundation Medicine、Caris、Tempus、Guardant 360、またはその他の次世代シークエンシングのプラットフォームを含む）を含む臨床検査改善法（CLIA）認定のアッセイによって検出された、FGFR-2 融合または再配列を伴う局所進行切除不能または転移性肝内胆管癌と組織学的に診断された場合は、許可された）。 AJCC、第8版。 胆嚢がんまたはファーター膨大部がんを患っている被験者は対象外です。
6. RECIST 1.1 に従って測定可能な疾患。 以前に放射線照射を受けた領域にある病変は、そのような病変で進行が実証されている場合、測定可能であるとみなされます。
7. -疾患進行、細胞傷害性化学療法に対する不耐性を伴う切除不能な局所進行性または転移性胆管がんに対して、ゲムシタビン シスプラチンおよびデュルバルマブまたは別の抗PD-1 Abの投与を受けているか、または疾患が安定しているか部分奏効で少なくとも6か月の治療を受けている。 術前補助療法または補助療法の最終日から 6 か月以上経過して疾患再発が記録された場合、事前の術前補助療法または補助療法は許可されます。

8. 以下に定義されている適切な臓器機能を実証します。 すべてのスクリーニング検査機関は、登録前の 28 日以内に取得する必要があります。

   • 絶対好中球数 (ANC): ≥1500/μL
   • ヘモグロビン (Hgb): ≥ 9 g/dL;エリスロポエチン依存症がなく、過去 2 週間以内に濃厚赤血球 (pRBC) 輸血を受けずに基準を満たさなければなりません。
   • 血小板 (PLT): ≥ 100,000/μL
   • クレアチニンクリアランスの計算値: >40 mL/min
   • ビリルビン: ≤ 1.5 × 正常値の上限 (ULN) これは、ギルバート症候群 (溶血や肝臓の病状がないにもかかわらず、主に非抱合型である持続性または再発性の高ビリルビン血症) が確認された患者には適用されません。スポンサー調査員。
   • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST): ≤ 2.5 × 制度上の正常上限値 (肝転移がない場合、その場合は ≤ 5x ULN でなければならない)
   • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT): ≤ 2.5 × 制度上の正常上限値 (肝転移がない場合、その場合は ≤ 5x ULN でなければなりません)
   • 国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）：PTまたはaPTTが抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、対象が抗凝固療法を受けている場合を除き、≤ 1.5 × ULN
9. 妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性でなければなりません。
10. 出産の可能性のある女性で、子供を産む能力のある男性と性行為を行う場合は、効果的な避妊方法を積極的に使用する必要があります。 妊娠の可能性のある女性と性交渉を持ち、子供を産むことができる男性は、効果的な避妊方法を積極的に使用する必要があります。
11. 患者は、治療およびフォローアップを含む計画された来院および検査を受けることを含む、研究期間中、プロトコルに従う意思があり、遵守することができます。
12. 少なくとも12週間の余命が必要です。

除外基準:

1. FGFR阻害剤による治療歴がある。
2. 臨床的に重大な角膜（水疱性/帯状角膜症、角膜剥離、炎症/潰瘍形成、角結膜炎を含むがこれらに限定されない）または網膜障害（黄斑/網膜変性、糖尿病性網膜症、網膜剥離を含むがこれらに限定されない）の現在の証拠が確認されている眼科検査による
3. -カルシウムおよびリン酸塩の恒常性障害の病歴、または軟組織の異所性石灰化を伴う全身ミネラルの不均衡（例外：全身ミネラルの欠如下での傷害、疾患、老化による皮膚、腎臓腱、または血管などの軟組織で一般的に観察される石灰化）不均衡）
4. -治験薬の初回投与前の14日以内または5半減期（いずれか長い方）以内の強力なCYP3A4阻害剤もしくは誘導剤、または中程度のCYP3A4誘導剤の使用。 中程度の CYP3A4 阻害剤は禁止されていませんが、避けるべきです。
5. 欠乏を補充するために生理学的用量を超える用量（例えば、50,000 UI/週）を必要とするビタミンD欠乏症の病歴。 ビタミンDサプリメントの摂取は許可されています。
6. 過去 3 か月以内に治験薬を使用した別の臨床研究に参加した
7. 観察的（非介入）臨床研究であるか、介入研究の追跡期間中である場合を除き、別の臨床研究への同時登録。
8. -抗がん療法（化学療法、免疫療法、内分泌療法、標的療法、生物学的療法、腫瘍塞栓術、モノクローナル抗体）の最後の投与を試験レジメンの最初の投与の28日前までに受けている。 エージェントのスケジュールまたは PK 特性により十分なウォッシュアウト時間が発生しない場合は、治験依頼者と治験責任医師の合意に従って、より長いウォッシュアウト期間が必要となります。

9. -以前の抗がん療法による未解決の毒性NCI CTCAEグレード2以上。ただし、脱毛症、白斑、および包含基準で定義された検査値は除く。

   • グレード 2 以上の神経障害のある患者は、治験依頼者と相談した後、ケースバイケースで評価されます。
   • 研究レジメンによる治療によって悪化すると合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、治験依頼者との協議後にのみ含めることができる。
10. がん治療のための同時化学療法、治験薬、生物学的療法、またはホルモン療法。 非癌関連症状に対するホルモン療法（ホルモン補充療法など）の併用は許容されます。
11. -研究レジメンの最初の投与から4週間以内に、骨髄の30％を超える放射線療法または広範囲の放射線による治療。
12. -治験レジメンの初回投与前の28日以内に大規模な外科的処置（治験責任医師が定義）。 注:緩和目的の孤立した病変の局所手術は許容されます。
13. 同種臓器移植の病歴。

14. 活動性または過去に記録された自己免疫疾患または炎症性疾患（炎症性腸疾患[大腸炎やクローン病など]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、ウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ぶどう膜炎、など]）。 以下はこの基準の例外です。

    • 白斑または脱毛症の患者
    • 甲状腺機能低下症（橋本症候群後など）の患者はホルモン補充療法で安定している
    • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
    • 過去5年間に活動性疾患のない患者も含めることができますが、治験依頼者との協議が必要です。
    • 食事だけでコントロールできるセリアック病患者
15. 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、不整脈、間質性肺疾患、下痢を伴う重篤な慢性胃腸疾患、または精神疾患や社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患研究要件の遵守を制限する、有害事象を引き起こすリスクを大幅に高める、または書面によるインフォームドコンセントを与える患者の能力を損なう

16. 他の原発性悪性腫瘍の病歴

    • -治験を目的として治療され、研究レジメンの初回投与の5年以上前に既知の活動性疾患がなく、潜在的な再発リスクが低い悪性腫瘍
    • 疾患の証拠がなく、適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子
    • 疾患の証拠がなく適切に治療された上皮内癌
17. 軟髄膜癌の病歴
18. 脳転移または脊髄圧迫。 スクリーニング時に脳転移が疑われる患者は、研究に参加する前に、できれば脳のIV造影を伴うMRI（推奨）またはCTを受けるべきである。 スクリーニング期間中に得られたベースライン脳画像で特定された、またはICFに署名する前に特定された未治療の中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎がある。 脳転移を治療した患者は、X線撮影で安定性が示されていれば参加できる（両方とも脳転移の治療後に得られた2枚の脳画像として定義される）。 これらの画像スキャンは両方とも少なくとも 4 週間の間隔で取得する必要があり、頭蓋内進行の証拠は示されません)。 さらに、脳転移またはその治療の結果として発症した神経症状は、ステロイドを使用せずに解決または安定しているか、またはプレドニゾンまたは同等品のステロイド用量 10mg/日以下で安定している必要があります。治療開始前に少なくとも 14 日間抗けいれん薬を服用すること。 脳転移はベースラインで RECIST 標的病変として記録されません。
19. フリデリシアの式 (QTcF) を使用して心拍数を補正した平均 QT 間隔 3 回の ECG (5 分間隔で 15 分以内) から計算された 470 ミリ秒以上。
20. 活動性原発性免疫不全症の病歴

21. スクリーニング時に既知の活動性肝炎感染、C型肝炎ウイルス（HCV）抗体、B型肝炎ウイルス（HBV）表面抗原（HBsAg）またはHBVコア抗体（抗HBc）陽性。 過去または回復したHBV感染症（抗HBcの存在およびHBs抗原の非存在として定義される）を持つ参加者は適格です。 HCV 抗体陽性の参加者は、ポリメラーゼ連鎖反応が HCV RNA 陰性である場合にのみ資格があります。

    • HBV と HCV に同時感染している参加者、または HBV と HDV に同時感染している参加者。すなわち、HBV 陽性（HBV DNA が検出可能な HBsAg および/または抗 HBcAb の存在）。そして
    • HCV 陽性 (抗 HCV 抗体の存在)。または
    • HDV 陽性 (抗 HDV 抗体の存在)。
22. ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 検査で陽性反応が出たことが知られています (HIV 1/2 抗体陽性)。
23. 活動性結核感染症（病歴、身体検査およびX線所見を含む臨床評価、または地域の慣行に沿った結核検査）。

24. -デュルバルマブの初回投与前の14日以内に免疫抑制剤を現在または以前に使用している。 以下はこの基準の例外です。

    • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
    • 10mg/日のプレドニゾンまたはその同等物を超えない生理学的用量での全身性コルチコステロイド
    • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド (例: CT スキャンの前投薬)
25. -研究レジメンの最初の投与前の30日以内に弱毒生ワクチンを受領している。 注: 患者は、登録されている場合、試験レジメンを受けている間、および試験レジメンの最後の投与後 90 日以内は生ワクチンを受けるべきではありません。
26. 妊娠中または授乳中の女性患者、または効果的な避妊を希望しない生殖能力のある男性または女性の患者。
27. -試験レジメン薬剤のいずれか、または試験レジメン薬剤の賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。
28. -治療群の割り当てに関係なく、以前のデュルバルマブ臨床研究における以前のランダム化または治療。

29. 以前に抗PD-1薬、抗PD-L1薬の投与を受けた患者：

    • 以前の免疫療法の永久中止につながるような毒性を経験してはなりません。
    • 以前の免疫療法を受けている間のすべての AE は、この研究のスクリーニング前に完全に解決するか、ベースラインまで解決する必要があります。
    • 以前の免疫療法を受けている間に、グレード3以上の免疫関連AE、またはあらゆるグレードの免疫関連神経学的AEまたは眼科AEを経験していない必要があります。 注: グレード 2 以下の内分泌 AE を有する患者は、適切な補充療法で安定的に維持されており、無症状であれば登録が許可されます。
    • AEの管理のためにコルチコステロイド以外の追加の免疫抑制の使用を必要とせず、再チャレンジした場合にAEの再発を経験しておらず、現在1日あたり> 10 mgのプレドニゾンまたは同等の維持用量を必要としていない必要があります。
30. 患者が研究に参加するのは不適当であり、患者が研究手順、制限および要件に従う可能性が低いとの治験責任医師の判断。