Uno studio di Fase II su Pemigatinib più Durvalumab in pazienti con colangiocarcinoma intraepatico avanzato precedentemente trattati con fusione o riarrangiamento di FGFR-2

Criteri di inclusione:

1. Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali prima della registrazione. NOTA: l'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
2. Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
3. Performance Status ECOG pari a 0 o 1 entro 7 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
4. Peso corporeo > 30 kg.
5. Colangiocarcinoma intraepatico localmente avanzato, non resecabile o metastatico, diagnosticato istologicamente con fusione o riarrangiamento FGFR-2 rilevato mediante test certificati dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), inclusi test commerciali (Foundation Medicine, Caris, Tempus, Guardant 360 o altre piattaforme di sequenziamento di prossima generazione). consentito). AJCC, ottava edizione. I soggetti con cancro della colecisti o carcinoma dell'ampolla di Vater non sono idonei.
6. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione di tali lesioni.
7. Hanno ricevuto gemcitabina cisplatino e durvalumab o un altro anti-PD-1 Ab per colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico non resecabile con progressione della malattia, intolleranza alla chemioterapia citotossica o hanno ricevuto almeno 6 mesi di terapia con malattia stabile o risposta parziale. Una precedente terapia neoadiuvante o adiuvante è consentita se si è verificata una recidiva documentata della malattia ≥ 6 mesi dopo l'ultima data di terapia neoadiuvante o adiuvante.

8. Dimostrare una funzione organica adeguata come definito di seguito. Tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 28 giorni prima della registrazione.

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC): ≥1500/μL
   • Emoglobina (Hgb): ≥ 9 g/dl; I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (PRBC) nelle ultime 2 settimane.
   • Piastrine (PLT): ≥ 100 000/μL
   • Clearance della creatinina calcolata: >40 ml/min
   • Bilirubina: ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) Ciò non si applica ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo previa consultazione con il medico curante. sponsor-investigatore.
   • Aspartato aminotransferasi (AST): ≤ 2,5 × limite superiore normale istituzionale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 volte ULN
   • Alanina aminotransferasi (ALT): ≤ 2,5 × limite superiore normale istituzionale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 volte ULN
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT): ≤ 1,5 × ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o l'aPTT rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
9. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening.
10. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un maschio in grado di diventare padre devono essere disposte a utilizzare uno o più metodi contraccettivi efficaci. I maschi in grado di generare un bambino sessualmente attivo con una donna in età fertile devono essere disposti a utilizzare uno o più metodi contraccettivi efficaci.
11. Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up.
12. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.

Criteri di esclusione:

1. Terapia precedente con un inibitore dell'FGFR.
2. Evidenza attuale di disturbi corneali clinicamente significativi (inclusi ma non limitati a cheratopatia bollosa/a banda, abrasione corneale, infiammazione/ulcerazione e cheratocongiuntivite) o disturbi retinici (inclusi ma non limitati a degenerazione maculare/retinica, retinopatia diabetica e distacco della retina) come confermato mediante visita oftalmologica
3. Anamnesi di disturbo dell'omeostasi del calcio e del fosfato o squilibrio minerale sistemico con calcificazione ectopica dei tessuti molli (eccezione: calcificazioni comunemente osservate nei tessuti molli come la pelle, i tendini renali o i vasi dovuti a lesioni, malattie o invecchiamento in assenza di minerali sistemici squilibrio)
4. Uso di qualsiasi potente inibitore o induttore del CYP3A4 o induttore moderato del CYP3A4 entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio. Gli inibitori moderati del CYP3A4 non sono proibiti ma dovrebbero essere evitati.
5. Anamnesi di ipovitaminosi D che richiede dosi sovrafisiologiche (p. es., 50.000 UI/settimana) per ricostituire la carenza. Sono ammessi integratori di vitamina D.
6. Partecipazione ad un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 3 mesi
7. Arruolamento simultaneo in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
8. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali) ≤ 28 giorni prima della prima dose del regime di studio. Se non si è verificato un tempo di wash-out sufficiente a causa del programma o delle proprietà farmacocinetiche di un agente, sarà necessario un periodo di wash-out più lungo, come concordato dallo sponsor-investigatore.

9. Qualsiasi tossicità irrisolta di grado NCI CTCAE ≥ 2 derivante da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.

   • I pazienti con neuropatia di grado ≥ 2 saranno valutati caso per caso previa consultazione con lo sponsor-investigatore.
   • I pazienti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente possano essere esacerbati dal trattamento con il regime di studio possono essere inclusi solo dopo aver consultato lo sponsor-investigatore.
10. Qualsiasi chemioterapia concomitante, farmaco in studio, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L’uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
11. Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del regime di studio.
12. Intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose del regime di studio. NOTA: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
13. Storia del trapianto d'organo allogenico.

14. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusa malattia infiammatoria intestinale [ad es. colite o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

    • Pazienti con vitiligine o alopecia
    • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con la terapia ormonale sostitutiva
    • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richiede terapia sistemica
    • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi ma solo dopo aver consultato lo sperimentatore sponsor
    • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
15. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la compliance ai requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto

16. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di

    • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥ 5 anni prima della prima dose del regime di studio e con basso rischio potenziale di recidiva
    • Cancro cutaneo non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
17. Storia di carcinomatosi leptomeningea
18. Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale. I pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono essere sottoposti a risonanza magnetica (preferibile) o TC, preferibilmente con contrasto EV del cervello prima dell'ingresso nello studio. Sono state identificate metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate e/o meningite carcinomatosa sull'imaging cerebrale di base ottenuto durante il periodo di screening o identificate prima della firma dell'ICF. I pazienti le cui metastasi cerebrali sono state trattate possono partecipare a condizione che mostrino stabilità radiografica (definita come 2 immagini cerebrali, entrambe ottenute dopo il trattamento delle metastasi cerebrali. Queste scansioni di immagini dovrebbero essere entrambe ottenute ad almeno quattro settimane di distanza e non mostrare alcuna evidenza di progressione intracranica). Inoltre, qualsiasi sintomo neurologico sviluppatosi a seguito delle metastasi cerebrali o del loro trattamento deve essersi risolto o essere stabile, senza l'uso di steroidi, o essere stabile con una dose di steroidi ≤ 10 mg/giorno di prednisone o suo equivalente e anticonvulsivanti per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento. Le metastasi cerebrali non verranno registrate come lesioni target RECIST al basale.
19. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms calcolato da 3 ECG (entro 15 minuti a 5 minuti di distanza).
20. Storia di immunodeficienza primaria attiva

21. Infezione da epatite attiva nota, positività agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV), antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV) (HBsAg) o anticorpo centrale dell'HBV (anti-HBc), allo screening. Sono idonei i partecipanti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di antiHBc e assenza di HBsAg). I partecipanti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

    • Partecipanti coinfetti con HBV e HCV, o coinfetti con HBV e HDV, vale a dire: HBV positivo (presenza di HBsAg e/o anti HBcAb con HBV DNA rilevabile); E
    • HCV positivo (presenza di anticorpi anti-HCV); O
    • HDV positivo (presenza di anticorpi anti-HDV).
22. Noto per essere risultato positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2 positivi).
23. Infezione tubercolare attiva (valutazione clinica che può includere anamnesi, esame fisico e risultati radiografici o test della tubercolosi in linea con la pratica locale).

24. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    • Steroidi intranasali, per inalazione, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intraarticolare)
    • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
    • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
25. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del regime di studio. NOTA: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento con il regime di studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del regime di studio.
26. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non desiderano utilizzare un metodo contraccettivo efficace.
27. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci del regime di studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco del regime di studio.
28. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico su durvalumab, indipendentemente dall’assegnazione del braccio di trattamento.

29. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza anti-PD-1, anti PD-L1:

    • Non deve aver manifestato una tossicità che ha portato all'interruzione permanente della precedente immunoterapia.
    • Tutti gli eventi avversi durante la precedente immunoterapia devono essersi completamente risolti o essere risolti al basale prima dello screening per questo studio.
    • Non deve aver manifestato un evento avverso immuno-correlato di grado ≥ 3 o un evento avverso neurologico o oculare immuno-correlato di qualsiasi grado durante la precedente immunoterapia. NOTA: i pazienti con eventi avversi endocrini di grado ≤ 2 possono essere arruolati se vengono mantenuti stabilmente con un'appropriata terapia sostitutiva e sono asintomatici.
    • Non deve aver richiesto l'uso di immunosoppressione aggiuntiva diversa dai corticosteroidi per la gestione di un evento avverso, non aver sperimentato una recidiva di un evento avverso se ri-proteso e non richiedere attualmente dosi di mantenimento di > 10 mg di prednisone o equivalente al giorno.
30. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.